Perfusion – Druck – Kreatinin-Versuch (PPC)

1. Einführung:

   Nierenfunktion und Herzchirurgie

   Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist eine bekannte Komplikation der Herzchirurgie und wird je nach Definition der akuten Nierenschädigung (AKI) bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. Die genauen pathophysiologischen Mechanismen sind unbekannt, es ist jedoch ziemlich offensichtlich, dass AKI nicht durch einen einzelnen schädlichen Faktor ausgelöst wird, sondern das Ergebnis verschiedener kombinierter Faktoren zu sein scheint. Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer postoperativen AKI sind kardiale Inkompensation, schlechte Ejektionsfraktion, Geschlecht, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM), frühere Herzoperationen, akute Operationen, Komplexität der Operation, präoperativer Kreatininspiegel und verlängerte Dauer von extrakorporale Perfusion. Diese Assoziationen sind nicht notwendigerweise kausal. Es überrascht nicht, dass eine subakute Operation einer schweren Aortenstenose bei einem Patienten mit präoperativ schlechter Durchblutung und leicht erhöhtem S-Kreatinin postoperativ zu einer eingeschränkten Nierenfunktion führt. Der Schluss, dass eine Herzoperation der Grund für AKI ist, ist jedoch nicht gerechtfertigt.

   Mehrere peroperative Faktoren tragen wahrscheinlich zur Entwicklung von AKI bei. Nierendurchblutung und Sauerstoffzufuhr können reduziert sein (Hypotonie, Mangel an pulsierendem Fluss während des extrakorporalen Kreislaufs (ECC), vasoaktive pharmakologische Mittel, Anästhesie), Embolierisiko, allgemeine Entzündungsreaktion, direkte Nephrotoxine (freies Hämoglobin, freie Radikale, Gentamycin usw.) und Hämodilution. Das derzeitige Wissen ist begrenzt und der allgemeine Einblick in die regionale Perfusion während der extrakorporalen Perfusion (Herz-Lungen-Maschine) ist sehr spärlich.

   Es gibt zwar Richtlinien zu Blutfluss und Blutdruck während ECC, aber diese basieren auf empirischen Daten, die umstritten sind und von Zentrum zu Zentrum variieren.

   Der Fokus lag dabei vor allem auf der regionalen zerebralen Perfusion und den Möglichkeiten, die Häufigkeit zerebraler Komplikationen nach Herzoperationen zu reduzieren. Dieses Interesse lässt sich leicht durch die offensichtlich katastrophalen Folgen für den Patienten aufgrund von Koma, Hemiparese oder schwerwiegender kognitiver Dysfunktion erklären. Die Folgen von AKI sind weniger offensichtlich, es besteht jedoch ein direkter und starker Zusammenhang zwischen einem mäßig erhöhten postoperativen Kreatininspiegel, einer verringerten glomerulären Filtrationsrate (GFR) und der 30-Tage-Mortalität als Langzeitüberleben.

   Eine aktuelle Analyse der Nierenfunktion von lungentransplantierten Patienten in unserer Abteilung nach Anwendung von ECC zeigte, dass die GFR 14 Tage nach der Operation dramatisch um 40 % reduziert war. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass diese Beeinträchtigung irreversibel ist.

   Cyclosporin A ist bekanntermaßen langfristig nephrotoxisch, dies kann jedoch kaum die beobachtete GFR-Reduktion nach 14 Tagen erklären, die aus dem kombinierten Einfluss von chirurgischem/anästhesiologischem Trauma, Cyclosporin und Nebenwirkungen von Antibiotika, antiviralen, antimykotischen u immunsuppressive Behandlung.

   Daten aus unserem internen prospektiven Register zeigen eine zunehmende Inzidenz von Patienten mit Nierenkomplikationen. Im Jahr 2008 war bei 7 % der Patienten (76/1130) eine vorübergehende Dialyse erforderlich und bei 19 % der Patienten wurde ein postoperativer Anstieg von S-Kreatinin > 200 μmol/l beobachtet, was einer Verringerung der Nierenfunktion von 60-70 % entspricht. . Wir gehen davon aus, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Zeit vollständig normalisiert, was aber eigentlich nicht bekannt ist, da diese Patienten nicht routinemäßig ambulant herzchirurgisch kontrolliert werden. Derzeit sammeln wir 1-Jahres-Ergebnisdaten von Patienten, die sich 2008 einer postoperativen Dialyse unterzogen haben.

   Einer der Gründe für die zunehmende Häufigkeit von AKI könnte das zunehmende Alter der Patienten und damit eine Zunahme der Komorbidität sein. Gleichzeitig hat sich die Verwaltung der ECC geändert. Vor zehn Jahren wurden Patienten während ECC routinemäßig gekühlt. Dies ist nicht mehr der Fall und führt zu einer verminderten Verengung der peripheren Gefäße und damit zu einer Senkung des Blutdrucks. Die Frage, welcher Blutdruck und welcher Blutfluss während der ECC optimal sind, bleibt umstritten, aber im Allgemeinen wird heute ein viel niedrigerer Blutdruck akzeptiert, solange der berechnete Blutfluss beibehalten wird und die zerebralen Sättigungswerte ausreichend sind (nicht routinemäßig gemessen).

   Die Literatur zu diesem Thema ist spärlich, aber es gibt zwei randomisierte Studien. Eine konzentrierte sich primär auf die Autoregulation der Nieren bei unterschiedlichen Perfusionsdrücken, die andere kürzlich durchgeführte Studie konnte keine signifikanten Unterschiede in der Nierenfunktion, gemessen durch s-Kreatinin, bei 3 verschiedenen Perfusionsdrücken nachweisen. S-Kreatinin ist jedoch eine sehr grobe Methode zur Messung der Nierenfunktion. Darüber hinaus umfasste die Studie Patienten mit geringem Risiko für postoperative AKI.

   Der postoperative Anstieg des S-Kreatinins tritt typischerweise am 2. oder 3. Tag nach der Operation auf, und das S-Kreatinin steigt nicht an, bevor die GFR unter 50 % reduziert ist. Dies impliziert, dass die mögliche anfängliche 50%ige Verringerung der Nierenfunktion nicht durch routinemäßige Biochemie nachgewiesen werden kann. Es ist davon auszugehen, dass es während der Operation oder innerhalb der ersten postoperativen 24 Stunden zu einer Nierenschädigung kommt. Aus biochemischer Sicht besteht ein offensichtlicher Mangel an robusten und zuverlässigen frühen Markern für tubuläre Nierenschäden, die eine relevante frühe klinische Intervention und eine mögliche Prävention einer AKI-Verschlimmerung ermöglichen würden. Kreatininkinasen MB und Troponine sind sehr zuverlässige Marker für Herzschäden und können innerhalb von Stunden nach dem Verschluss von Herzkranzgefäßen einen akuten Myokardinfarkt anzeigen. Eine entsprechende Früherkennung von AKI existiert nicht. Gleichzeitig erscheint es wahrscheinlich, dass einige Stunden nach einer AKI bestimmte enzymatische oder Zellmembrankomponenten im Urin nachweisbar sein könnten. Es wurde ein gewisser Fokus auf mögliche Kandidaten für die Früherkennung von AKI gelegt, aber bisher hat sich keiner als ausreichend robust für den klinischen Einsatz erwiesen.

   In den letzten 20 Jahren gab es einige Studien mit Schwerpunkt auf Prävention und prophylaktischer Intervention, um AKI mit entzündungshemmenden Medikamenten, Natriurese-induzierenden Mitteln (ANP) oder pharmakologischen Interventionen zur Steigerung der Nierendurchblutung zu vermeiden. Keine dieser Interventionen hatte jedoch ausreichend überzeugende Wirkungen für weitere klinische Tests. Eine aktuelle japanische Studie scheint darauf hinzudeuten, dass die prophylaktische Infusion von ANP die postoperative Nierenfunktionsstörung reduzieren kann, aber diese Ergebnisse bedürfen einer Bestätigung.

   Unsere Abteilung führt derzeit eine Phase-2-Studie in Zusammenarbeit mit Action Pharma (einem dänischen Biotech-Unternehmen) durch, in der wir AP214 testen, ein neues kleines entzündungshemmendes Protein mit potenziell nierenschützenden Eigenschaften (clinicaltrials.gov: 00903604). Gleichzeitig untersuchen wir, ob AP214 die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin in einem Schweinenierentransplantationsmodell reduzieren kann.

   Zusammenfassung / Fazit:

   • Eine zunehmende Inzidenz von Nierenkomplikationen wird nach Herzoperationen beobachtet.
   • Die Ätiologie ist unbekannt.
   • Es ist unklar, ob die Einschränkung der Nierenfunktion reversibel ist.
   • Nierenkomplikationen sind mit einer erhöhten kurz- und langfristigen Mortalität und Morbidität nach Herzoperationen verbunden.
   • Die regionale Nierenperfusion während des extrakorporalen Kreislaufs ist kaum bekannt, und der Einfluss von Blutdruck und Perfusion auf die postoperative Nierenfunktion bei Patienten mit erhöhtem Risiko für AKI nach einer Herzoperation ist unbekannt.
   • Es gibt mehrere potenzielle biochemische Marker für die Früherkennung akuter tubulärer Nierenschäden, jedoch besteht ein erheblicher Mangel an klinischen Daten.
   • Mehrere Eingriffe könnten nierenschützend sein, es gibt jedoch keine belastbaren klinischen Daten.

2. Hypothese für die PPC-Studie

   Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bleibt nach einer Herzoperation mit ECC mit einem beabsichtigten erhöhten periprozeduralen arteriellen Blutdruck im Vergleich zur derzeitigen Praxis besser erhalten.

3. Methoden

   1. Design:

      Phase 1: Randomisierte Proof-of-Concept-Studie, n = 12. Einfache 1:1 Randomisierung.

      Phase 2: Wenn die Proof-of-Concept-Studie positiv ausfällt und logistisch machbar ist (was wir gezeigt haben, siehe später), wird die Studie auf 2 x 50 Patienten ausgedehnt. Es gibt keine ähnlichen Studien oder Daten in der Literatur, auf denen eine Schätzung der erforderlichen Studiengröße basieren könnte. N = 100 ist eine qualifizierte Annahme, basierend auf dem, was klinisch möglich ist, innerhalb eines Zeitraums von 1-1½ Jahren einzubeziehen. Wie bereits früher gezeigt, war die GFR in der Lungentransplantationspopulation um 40 % reduziert. Eine klinisch relevante Verbesserung einer durchschnittlichen Verringerung der GFR wäre eine Verringerung um 20 %. Die GFR-Daten sind jedoch recht heterogen und einige Patienten haben während der gesamten Operation und im postoperativen Verlauf vollkommen normale GFRs, während andere eine ausgeprägte AKI entwickeln.

      Phase 3: Test verschiedener präventiver und prophylaktischer Interventionen (AP214, proANP, reduzierte Hämodilution, pulsierender Fluss während ECC).

      Die Größe der Studie und die Messergebnisse hängen von den Ergebnissen aus Phase 2 ab. Es gibt keine früheren Daten zur kontinuierlichen Sättigungsmessung im renalen Venenblut oder zur sequentiellen massenspektrometrischen Analyse des Urins in einer herzchirurgischen Population. Aktuelle Ergebnisse werden daher über zukünftige primäre Ergebnismaße entscheiden.

   2. Einschluss und Ausschluss Kriterien:

      Patienten mit erhöhtem Risiko einer postoperativen AKI, die nach entsprechender Aufklärung schriftlich einwilligen, werden eingeschlossen.

      Einschlusskriterien sind:

      • Alter > 70
      • Kombinierte Eingriffe (Herzklappen-, Bypass-Operation und Aortenaneurysma)

      Ausschlusskriterien sind:

      • Alter < 70
      • S-Kreatinin > 200 µmol/L
      • Akute Operation
      • Endokarditis

   3. Intervention:

      Kontrollgruppe:

      Operationsverfahren und ECC-Lauf werden nach aktuellen Richtlinien in der Abteilung für Thorax- und Herz-Kreislauf-Chirurgie / Rigshospitalet durchgeführt.

      Interventionsgruppe:

      Während des ECC-Laufs wird ein MAP > 60 mmHg aufrechterhalten.

      In beiden Gruppen werden GFR-Messungen mit der Cr-EDTA-Clearance-Methode durchgeführt. Die GFR wird am Tag vor der Operation, Tag 4-6 nach der Operation und schließlich nach 4 Monaten (+/- 14 Tage) gemessen.

      Durch die Femoralvene wird ein Katheter in die Nierenvene eingeführt. Die Position wird durch Fluoroskopie kontrolliert. Wiederholte Sättigungsmessungen durch Blutgasanalyse werden während und in den ersten 24 Stunden nach der Operation durchgeführt. Blutproben werden aus demselben Zugang entnommen. Der Katheter wird vor der Entlassung aus der Intensivstation entfernt.

   4. Zielparameter:

      Primärer Endpunkt: Cr-EDTA-Clearance am Tag vor der Operation, am Tag 4–6 und 4 Monate (+/– 14 Tage) nach der Operation

      Sekundäre Ergebnismaße:

      • Online-Sauerstoffverbrauch im Nierenvenenblut
      • Renale Renin- und proANP-Ausscheidung
      • U-NGAL, U-Apolipoprotein M, U-IL-18, U-KIM-1 und S-Cystatin C
      • Urinproteomik (Massenspektrometrie)

      Tertiäre Ergebnismessungen:

      Klinische Standarddatenerhebung (Hämodynamik, Diurese, routinemäßige Biochemie) und klinisches Ergebnis in Bezug auf die Zeit auf der Intensivstation, die Zeit bis zur Entlassung, die Inzidenzraten unerwünschter und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

   5. Wirtschaft:

Diese Untersuchung ist eine gemeinnützige Studie. Keines der Projektmitglieder hat wirtschaftliche Interessen an dem Versuch. Die beteiligten klinischen Abteilungen tragen direkte und indirekte Kosten für die verlängerte Aufnahme, GFR-Messungen und zusätzliche biochemische Analysen, die auf 15.800 geschätzt werden DKK pro Patient.

Die Danish Heart Association übernimmt das Gehalt für Ph.D. Student Kristian Kandler.

5: Perspektiven

Dieses Projekt vereint Expertenwissen aus verschiedenen medizinischen Bereichen auf hohem wissenschaftlichem und klinischem Niveau (fortgeschrittene Herzchirurgie bei Hochrisikopatienten, fortschrittliche postoperative Intensivmedizin, innovatives Monitoring (invasiv, biochemisch, klinische Physiologie). Wir erwarten originelle, innovative und wissenschaftlich relevante Ergebnisse, die zu einem besseren Verständnis der Nierenpathophysiologie und Autoregulation während und nach Herzoperationen beitragen werden. Als klinische randomisierte Studie kann diese Studie neue Möglichkeiten aufzeigen, die Inzidenz postoperativer Nierenkomplikationen in einer Gruppe von Patienten mit signifikanter Mortalität und Morbidität zu reduzieren.