結核患者における高用量リファンピンの試験 (HIRIF)
2017年10月17日 更新者：Carole Mitnick、Harvard University Faculty of Medicine
新規塗抹陽性結核患者における高用量リファンピンのランダム化試験
この研究の目的は、さらなる有害事象を引き起こすことなく結核 (TB) の治療期間を短縮するための高用量のリファンピン (RIF) の可能性を評価することです。
仮説は、RIF の用量が増えると血中 RIF 濃度が高くなるというものです。血中濃度が高くなると、結核菌はより早く死滅します。そして、これらの両方は、さらなる有害事象なしで起こります。
参加に同意した活動性、感染性、薬剤感受性の結核患者は、RIF の 3 回の投与のうち 1 回にランダムに割り当てられます。
すべての患者はまた、標準用量の定期的な（3）コンパニオンドラッグを2か月間毎日、監視付き治療を受けます。
この研究では、最初の 8 週間の治療中に 3 つの研究群 (RIF 10、15、および 20 mg/kg/日の経口投与) 間で以下を評価します: 1) 少なくとも 14 日間の治療後の血中の RIF 量処理; 2) 殺された結核菌の数の違い。 3) 有害事象の頻度。
調査の概要
詳細な説明
これは、スミア陽性肺結核の治療のための多剤レジメンにおける RIF の 3 用量を比較する、第 II 相多部位用量範囲試験です。 この前向きランダム化二重盲検試験の介入段階は 8 週間続き、これは結核に対する短期化学療法の標準的な「集中」段階の期間です。 その間、被験者は以下のコンパニオンドラッグを投与されます：イソニアジド（INH、5 mg/kg/日）、エタンブトール（EMB、20 mg/kg/日）、ピラジナミド（PZA、25 mg/kg/日）、ピリドキシン(50 mg)、治療に使用される標準用量。 被験者はまた、治験薬であるリファンピン（RIF）の以下の体重に基づく用量のいずれかを投与されるように無作為に割り付けられます：10 mg/kg/日（標準用量、対照）、15 mg/kg/日（介入 1）、20 mg/kg/日mg/kg/日（介入 2）。 すべての患者は少なくとも標準用量のRIFを受けることになるが、結核の多剤併用治療におけるRIFの有効性は十分に確立されている。 プラセボは、介入群に提供される追加の RIF カプセルのみを制御するために使用されます。 被験者、臨床医、研究室スタッフは、腕を研究するために盲検化されます。 同じ体重帯のすべての患者は、同じ合計数の錠剤（固定用量の組み合わせと RIF および/またはプラセボ）を受け取ります。 盲検化は、有害事象の偏った報告の可能性を減らすために不可欠です。
ランダム化後、層内で不均一性をもたらす可能性のある他の共変量 (キャビテーションの存在、HIV 血清状態など) が分析で調整されます。 これらの潜在的な特性が治療結果に及ぼす影響（ある場合）を測定できる能力を維持することが重要です。 これらの特性に基づいて階層化した場合、それらの交絡 (または相互作用) 効果を推定することはできません。 すべての用量は経口投与され、完全に監督されます。 すべての患者は、添付文書に従って体重に基づいた固定用量の組み合わせを投与されます。 これは、体重と治療群に応じて、活性RIFカプセルまたはプラセボ、あるいはその両方によって補われます。 また、INHの一般的な副作用である末梢神経障害を予防するために、全員にピリドキシン50mgが投与される。
研究の種類
介入
入学 (実際)
180
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～60年 (大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 染色された喀痰塗抹標本で抗酸菌 (>=2+) を有する肺結核と新たに診断され、最終的に培養により確認された。
- HAIN 検査による INH および RIF に対する分離株の感受性。
- ペルーの結核対策のための国家保健ガイドラインに従って HIV 検査を受ける意欲があること。 この研究では、登録前の6か月以内にHIV血清状態が陰性であることが記録された患者、または以前に検証された検査を使用して検証可能な陽性血清状態が記録された患者も考慮します。
- 年齢は18歳以上61歳未満。
- インフォームドコンセントに署名しました。
- 血清妊娠検査が陰性（妊娠の可能性のある女性）。
- 妊娠の可能性のある女性は、治療中に二重の避妊方法を実践することに同意する必要があります。 女性被験者の妊娠を避けるために、この研究では適切な避妊薬（コンドームと殺精子剤）が提供されます。
- Karnofsky スコアが少なくとも 50 (多大な援助と頻繁な医療が必要)。
- 研究および追跡調査中は、引き続き保健センターの管轄内に留まる予定です。
除外基準:
- 体重 <30 kg。
- 1か月以上の多剤抗結核療法による治療歴がある。
- INH および/または RIF に対する HAIN に対する耐性。 これらの患者は、地域のプログラムガイドラインに従って治療されます。
- 中枢神経系または粟粒結核。
- 心膜または胸膜の関与を示唆する臨床的または放射線学的徴候。
- 著しい喀血の存在。 率直に血を喀出した患者（血の混じった喀痰を超える）は登録資格がありません。
- 治験薬のいずれかに対する既知の不耐性；抗結核薬の薬物動態を妨げる併用薬の使用。潜在的な薬物相互作用または相乗毒性が知られている肝毒性薬（コンパニオン治験薬を除く）の併用：増強型プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、アゾール系抗真菌薬およびスタチン。研究の結核治療中に禁忌である抗生物質の使用。アセトアミノフェンまたはパラセタモールを現在 2 週間以上毎日毎日使用している。
- 肝疾患の既往。
- 薬物の吸収、分布、代謝、排泄を妨げる可能性のある制御されていない状態（すなわち、 慢性胃腸疾患、クレアチニンクリアランス<60mL/分で定義される腎不全）。
- コントロールされていない糖尿病 (HbA1c > 7.5%)。
- HIV 感染の検査を拒否する。エファビレンツによる治療が禁忌であるHIV感染症（耐性を含む）。
- 肺珪肺症。
- 授乳中。
- 過敏症や黄疸などのリファンピンの禁忌。
- 研究者の評価によると、プロトコールを遵守するのが困難である可能性が高い。
登録前の 14 日間の検査結果は以下を示しています:
- 血清アミノアラニントランスフェラーゼ（ALT）＞正常上限の2倍
- 血清総ビリルビン濃度が正常値の上限の 2.5 倍を超える
- 血清クレアチニン濃度 > 正常および/またはクレアチニンクリアランスの上限の 2 倍 <60 mL/分
- ヘモグロビン濃度 < 7.0 g/dL
- 血小板数 < 150,000/mm3
- 白血球数 <4500 細胞/μL。
- HBVsAg (B 型肝炎ウイルス表面抗原) または HCVAb (C 型肝炎ウイルス抗体) 検査で陽性の血清学的検査がある。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：リフ600
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実験的：リフ900
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この試験の介入段階は 8 週間続きます。
その間、被験者は以下のコンパニオンドラッグを投与されます：イソニアジド（INH、5 mg/kg/日）、エタンブトール（EMB、20 mg/kg/日）、ピラジナミド（PZA、25 mg/kg/日）、ピリドキシン(50 mg)、治療に使用される標準用量。
被験者はまた、治験薬であるリファンピン（RIF）の以下の体重に基づく用量のいずれかを投与されるように無作為に割り付けられます：10 mg/kg/日（標準用量、対照）、15 mg/kg/日（介入 1）、20 mg/kg/日mg/kg/日（介入 2）。
すべての患者は少なくとも標準用量のRIFを受けることになるが、結核の多剤併用治療におけるRIFの有効性は十分に確立されている。
プラセボは、介入群に提供される追加の RIF カプセルのみを制御するために使用されます。
他の名前：
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実験的：リフ1200
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この試験の介入段階は 8 週間続きます。
その間、被験者は以下のコンパニオンドラッグを投与されます：イソニアジド（INH、5 mg/kg/日）、エタンブトール（EMB、20 mg/kg/日）、ピラジナミド（PZA、25 mg/kg/日）、ピリドキシン(50 mg)、治療に使用される標準用量。
被験者はまた、治験薬であるリファンピン（RIF）の以下の体重に基づく用量のいずれかを投与されるように無作為に割り付けられます：10 mg/kg/日（標準用量、対照）、15 mg/kg/日（介入 1）、20 mg/kg/日mg/kg/日（介入 2）。
すべての患者は少なくとも標準用量のRIFを受けることになるが、結核の多剤併用治療におけるRIFの有効性は十分に確立されている。
プラセボは、介入群に提供される追加の RIF カプセルのみを制御するために使用されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RIF の定常状態の薬物動態学的暴露
時間枠：治療の集中段階中のいつでも、定常状態に達した後（少なくとも、毎日 RIF を 14 日間投与した後）
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エンドポイントは、AUC0-6 mcg/ml*h と MIC99.9 mcg/ml の (無次元) 比です。
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治療の集中段階中のいつでも、定常状態に達した後（少なくとも、毎日 RIF を 14 日間投与した後）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療開始から8週間以内の喀痰培養滅菌
時間枠：8週間の治療が完了するまで
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8週間後に喀痰培養（LJ）で結核陰性となった参加者の数
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8週間の治療が完了するまで
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リファンピン関連のグレード2以上の有害事象の発生率
時間枠：治療開始後12週間を通して
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治療の最初の8週間および治療後最大4週間の間に、少なくとも1つのリファンピン関連グレード2以上の有害事象を経験した参加者の数。
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治療開始後12週間を通して
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Carole D Mitnick, Sc.D、Harvard Medical School (HMS and HSDM)
- 主任研究者：Geraint Davies, B.M., Ph.D、University of Liverpool
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Milstein M, Lecca L, Peloquin C, Mitchison D, Seung K, Pagano M, Coleman D, Osso E, Coit J, Vargas Vasquez DE, Sanchez Garavito E, Calderon R, Contreras C, Davies G, Mitnick CD. Evaluation of high-dose rifampin in patients with new, smear-positive tuberculosis (HIRIF): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2016 Aug 27;16(1):453. doi: 10.1186/s12879-016-1790-x.
- Peloquin CA, Velasquez GE, Lecca L, Calderon RI, Coit J, Milstein M, Osso E, Jimenez J, Tintaya K, Sanchez Garavito E, Vargas Vasquez D, Mitnick CD, Davies G. Pharmacokinetic Evidence from the HIRIF Trial To Support Increased Doses of Rifampin for Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jul 25;61(8):e00038-17. doi: 10.1128/AAC.00038-17. Print 2017 Aug. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9):
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2013年9月1日
一次修了 (実際)
2016年4月1日
研究の完了 (実際)
2016年4月1日
試験登録日
最初に提出
2011年8月2日
QC基準を満たした最初の提出物
2011年8月2日
最初の投稿 (見積もり)
2011年8月3日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2017年11月20日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2017年10月17日
最終確認日
2017年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 11-0050
- 5U01AI091429-03 (米国 NIH グラント/契約)
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