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Studie mit hochdosiertem Rifampin bei Patienten mit Tuberkulose (HIRIF)

17. Oktober 2017 aktualisiert von: Carole Mitnick, Harvard University Faculty of Medicine

Randomisierte Studie mit hochdosiertem Rifampin bei Patienten mit neuer, abstrichpositiver Tuberkulose

Der Zweck dieser Studie besteht darin, das Potenzial hoher Rifampin-Dosen (RIF) zur Verkürzung der Behandlung von Tuberkulose (TB) zu bewerten, ohne mehr unerwünschte Ereignisse zu verursachen. Die Hypothesen sind, dass höhere RIF-Dosen zu höheren RIF-Blutkonzentrationen führen; Höhere Blutkonzentrationen führen dazu, dass Tuberkuloseerreger schneller abgetötet werden. und beides wird ohne weitere unerwünschte Ereignisse geschehen. Patienten mit aktiver, infektiöser, arzneimittelanfälliger Tuberkulose, die einer Teilnahme zustimmen, werden nach dem Zufallsprinzip einer von drei RIF-Dosen zugeteilt. Alle Patienten erhalten außerdem zwei Monate lang täglich unter Aufsicht Standarddosen regelmäßiger (3) Begleitmedikamente. Im Rahmen der Studie werden in den drei Studienarmen (orale Dosen von RIF 10, 15 und 20 mg/kg/Tag) während der ersten 8 Wochen der Behandlung Folgendes bewertet: 1) die Menge an RIF im Blut nach mindestens 14 Tagen Behandlung; 2) der Unterschied in der Anzahl der getöteten Tuberkulose-Erreger; 3) die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hierbei handelt es sich um eine Phase-II-Dosisfindungsstudie an mehreren Standorten, in der drei RIF-Dosen in einem Multidrug-Regime zur Behandlung von abstrichpositiver Lungentuberkulose verglichen werden. Die Interventionsphase dieser prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie wird 8 Wochen dauern, die Dauer der standardmäßigen „intensiven“ Phase für Kurzzeit-Chemotherapie bei Tuberkulose. Während dieser Zeit erhalten die Probanden die folgenden Begleitmedikamente: Isoniazid (INH, 5 mg/kg/Tag), Ethambutol (EMB, 20 mg/kg/Tag) und Pyrazinamid (PZA, 25 mg/kg/Tag), Pyridoxin (50 mg), die Standarddosen für die Behandlung. Die Probanden werden außerdem randomisiert und erhalten eine der folgenden gewichtsabhängigen Dosen des Studienmedikaments Rifampin (RIF): 10 mg/kg/Tag (Standarddosis, Kontrolle), 15 mg/kg/Tag (Intervention 1), 20 mg/kg/Tag (Intervention 2). Alle Patienten erhalten mindestens die Standarddosis RIF, deren Wirksamkeit bei der Behandlung von Tuberkulose mit mehreren Medikamenten gut belegt ist. Placebo wird nur zur Kontrolle der zusätzlichen RIF-Kapseln verwendet, die in den Interventionsarmen bereitgestellt werden. Probanden, Kliniker und Laborpersonal sind für den Studienarm blind. Alle Patienten derselben Gewichtsgruppe erhalten die gleiche Gesamtzahl an Tabletten (Fixdosis-Kombination plus RIF und/oder Placebo). Die Verblindung ist wichtig, um die Wahrscheinlichkeit einer voreingenommenen Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse zu verringern.

Nach der Randomisierung werden andere Kovariaten, die zu Heterogenität innerhalb der Schichten führen können (z. B. Vorhandensein von Kavitation, HIV-Serostatus), in den Analysen berücksichtigt. Es ist wichtig, die Fähigkeit aufrechtzuerhalten, die Auswirkung (falls vorhanden) dieser potenziellen Merkmale auf das Behandlungsergebnis zu messen. Wenn wir diese Merkmale stratifizieren würden, könnten wir ihren verwirrenden (oder interagierenden) Effekt nicht abschätzen. Alle Dosen werden mündlich und vollständig überwacht verabreicht. Alle Patienten erhalten gewichtsabhängige Dosen von Fixdosiskombinationen gemäß Packungsbeilage. Dies wird je nach Gewicht und Behandlungsarm durch aktive RIF-Kapseln oder Placebos oder beides ergänzt. Sie erhalten außerdem alle 50 mg Pyridoxin, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen, einer häufigen Nebenwirkung von INH.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

180

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Peru
      • Lima 6, Peru
        • Socios en Salud Sucursal Peru
  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610-0486
        • University of Florida
  • Vereinigtes Königreich
      • Liverpool, Vereinigtes Königreich
        • School of Clinical Sciences at University of Liverpool
      • London, Vereinigtes Königreich
        • St. George's University of London

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 60 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Neu diagnostizierte Lungentuberkulose mit säurefesten Bakterien (>=2+) in einem gefärbten Sputumabstrich, letztendlich durch Kultur bestätigt.
  • Anfälligkeit des Isolats gegenüber INH und RIF mittels HAIN-Test.
  • Bereitschaft, sich einem HIV-Test gemäß den Nationalen Gesundheitsrichtlinien zur Tuberkulosebekämpfung in Peru zu unterziehen. In die Studie werden auch Patienten einbezogen, bei denen innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung ein negativer HIV-Serostatus dokumentiert wurde oder bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt zuvor ein nachweisbarer positiver Serostatus mithilfe eines validierten Tests dokumentiert wurde.
  • Alter >/= 18 Jahre und <61 Jahre.
  • Unterzeichnete Einverständniserklärung.
  • Negativer Serumschwangerschaftstest (Frauen im gebärfähigen Alter).
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer Verhütungsmethode mit doppelter Barriere während der Behandlung zustimmen. Im Rahmen der Studie werden geeignete Verhütungsmittel (Kondome und Spermizide) bereitgestellt, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Probanden zu vermeiden.
  • Karnofsky-Score von mindestens 50 (erfordert erhebliche Unterstützung und häufige medizinische Versorgung).
  • Beabsichtigt, während des Studiums und der Nachsorge im Zuständigkeitsbereich des Gesundheitszentrums zu bleiben.

Ausschlusskriterien:

  • Körpergewicht <30 kg.
  • Vorherige Behandlung mit einer multimedikamentösen Anti-TB-Therapie über mehr als einen Monat.
  • Resistenz von HAIN gegenüber INH und/oder RIF. Diese Patienten werden gemäß den lokalen Programmrichtlinien behandelt.
  • Zentralnervensystem oder Miliary-TB.
  • Klinische oder radiologische Anzeichen, die auf eine Perikard- oder Pleurabeteiligung hinweisen.
  • Vorliegen einer erheblichen Hämoptyse. Patienten, die deutliches Blut (mehr als blutigen Auswurf) husten, sind von der Aufnahme ausgeschlossen.
  • Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente; gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die die Pharmakokinetik von Anti-TB-Medikamenten beeinträchtigen; gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel (außer begleitenden Studienmedikamenten), für die potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen oder synergistische Toxizität bekannt sind: geboosterte Proteaseinhibitoren, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Azol-Antimykotika und Statine; Verwendung von Antibiotika, die während der TB-Therapie der Studie kontraindiziert sind; aktuelle tägliche Einnahme von Paracetamol oder Paracetamol für zwei Wochen oder länger.
  • Vorgeschichte einer Lebererkrankung.
  • Unkontrollierter Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte (d. h. chronische Magen-Darm-Erkrankung, Niereninsuffizienz definiert durch eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus (HbA1c>7,5 %).
  • Weigerung, sich auf eine HIV-Infektion testen zu lassen; HIV-Infektion mit Kontraindikation für die Behandlung mit Efavirenz (einschließlich Resistenz).
  • Lungensilikose.
  • Stillen.
  • Rifampin-Kontraindikationen wie Überempfindlichkeit oder Gelbsucht.
  • Nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich Schwierigkeiten bei der Einhaltung des Protokolls.

  • Laborergebnisse in den 14 Tagen vor der Einschreibung zeigen:

    1. Serum-Aminoalanintransferase (ALT) > 2-fache Obergrenze des Normalwerts
    2. Gesamtbilirubinkonzentration im Serum > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
    3. Serumkreatininkonzentration > 2-fache Obergrenze des Normalwerts und/oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min
    4. Hämoglobinkonzentration < 7,0 g/dl
    5. Thrombozytenzahl < 150.000/mm3
    6. Weißes Blutbild <4500 Zellen/μL.
  • Ein serologischer Test, der positiv auf HBVsAg (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen) oder HCVAb (Hepatitis-C-Virus-Antikörper) getestet wurde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Kein Eingriff: RIF 600
Experimental: RIF 900
Arzneimittel: Höher dosiertes Rifampin
Die Interventionsphase dieser Studie wird 8 Wochen dauern. Während dieser Zeit erhalten die Probanden die folgenden Begleitmedikamente: Isoniazid (INH, 5 mg/kg/Tag), Ethambutol (EMB, 20 mg/kg/Tag) und Pyrazinamid (PZA, 25 mg/kg/Tag), Pyridoxin (50 mg), die Standarddosen für die Behandlung. Die Probanden werden außerdem randomisiert und erhalten eine der folgenden gewichtsabhängigen Dosen des Studienmedikaments Rifampin (RIF): 10 mg/kg/Tag (Standarddosis, Kontrolle), 15 mg/kg/Tag (Intervention 1), 20 mg/kg/Tag (Intervention 2). Alle Patienten erhalten mindestens die Standarddosis RIF, deren Wirksamkeit bei der Behandlung von Tuberkulose mit mehreren Medikamenten gut belegt ist. Placebo wird nur zur Kontrolle der zusätzlichen RIF-Kapseln verwendet, die in den Interventionsarmen bereitgestellt werden.
Andere Namen:
  • Rifadin, Rifampicin
Experimental: RIF 1200
Arzneimittel: Höher dosiertes Rifampin
Die Interventionsphase dieser Studie wird 8 Wochen dauern. Während dieser Zeit erhalten die Probanden die folgenden Begleitmedikamente: Isoniazid (INH, 5 mg/kg/Tag), Ethambutol (EMB, 20 mg/kg/Tag) und Pyrazinamid (PZA, 25 mg/kg/Tag), Pyridoxin (50 mg), die Standarddosen für die Behandlung. Die Probanden werden außerdem randomisiert und erhalten eine der folgenden gewichtsabhängigen Dosen des Studienmedikaments Rifampin (RIF): 10 mg/kg/Tag (Standarddosis, Kontrolle), 15 mg/kg/Tag (Intervention 1), 20 mg/kg/Tag (Intervention 2). Alle Patienten erhalten mindestens die Standarddosis RIF, deren Wirksamkeit bei der Behandlung von Tuberkulose mit mehreren Medikamenten gut belegt ist. Placebo wird nur zur Kontrolle der zusätzlichen RIF-Kapseln verwendet, die in den Interventionsarmen bereitgestellt werden.
Andere Namen:
  • Rifadin, Rifampicin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetische Steady-State-Exposition von RIF
Zeitfenster: Zu jedem Zeitpunkt während der intensiven Behandlungsphase, nachdem der Steady State erreicht wurde (mindestens nach 14 Tagen täglicher RIF-Verabreichung)
Der Endpunkt ist das (dimensionslose) Verhältnis von AUC0-6 µg/ml*h zu MIC99,9 µg/ml
Zu jedem Zeitpunkt während der intensiven Behandlungsphase, nachdem der Steady State erreicht wurde (mindestens nach 14 Tagen täglicher RIF-Verabreichung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sterilisation der Sputumkultur während der ersten 8 Behandlungswochen
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der 8-wöchigen Behandlung
Anzahl der Teilnehmer, deren Sputumkultur (in LJ) nach 8 Wochen negativ auf Tuberkulose ist
Bis zum Abschluss der 8-wöchigen Behandlung
Inzidenz von Rifampin-bedingten unerwünschten Ereignissen Grad 2 oder höher
Zeitfenster: Während der gesamten 12 Wochen nach Beginn der Behandlung
Anzahl der Teilnehmer, bei denen während der ersten 8 Wochen der Behandlung und bis zu vier Wochen danach mindestens ein Rifampin-bedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 2 oder höher auftrat.
Während der gesamten 12 Wochen nach Beginn der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Harvard University Faculty of Medicine

Mitarbeiter

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Sanofi
University of Florida
Brigham and Women's Hospital
University of Liverpool
Harvard School of Public Health (HSPH)
St George's, University of London
Socios en Salud

Ermittler

  • Hauptermittler: Carole D Mitnick, Sc.D, Harvard Medical School (HMS and HSDM)
  • Hauptermittler: Geraint Davies, B.M., Ph.D, University of Liverpool

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. August 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. August 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. August 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. November 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. Oktober 2017

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 11-0050
  • 5U01AI091429-03 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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