结核病患者大剂量利福平试验 (HIRIF)
2017年10月17日 更新者：Carole Mitnick、Harvard University Faculty of Medicine
大剂量利福平在新涂阳结核病患者中的随机试验
本研究的目的是评估高剂量利福平 (RIF) 在不引起更多不良事件的情况下缩短结核病 (TB) 治疗的潜力。
假设是更高剂量的 RIF 将导致更高的 RIF 血液浓度；更高的血液浓度会导致结核病菌更快地被杀死；而且，这两种情况都会在没有更多不良事件的情况下发生。
同意参加的活动性、传染性、药物敏感结核病患者将被随机分配到 3 剂 RIF 中的 1 剂。
所有患者还将接受标准剂量的常规 (3) 伴随药物，持续 2 个月的每日监督治疗。
该研究将在最初 8 周的治疗期间评估 3 个研究组（口服剂量的 RIF 10、15 和 20 mg/kg/天）中的以下内容：1) 至少 14 天后血液中的 RIF 量治疗; 2) 杀死结核菌数量的差异； 3）不良事件的发生频率。
研究概览
详细说明
这是一项 II 期、多中心、剂量范围试验，比较 3 剂 RIF 在多药治疗方案中用于治疗涂阳肺结核的效果。 这项前瞻性、随机、双盲试验的干预阶段将持续 8 周，这是结核病短程化疗标准“强化”阶段的持续时间。 在此期间，受试者将接受以下伴随药物：异烟肼（INH，5 mg/kg/天）、乙胺丁醇（EMB，20 mg/kg/天）和吡嗪酰胺（PZA，25 mg/kg/天）、吡哆醇（50 毫克），治疗中使用的标准剂量。 受试者还将随机接受以下基于体重的研究药物利福平 (RIF) 剂量之一：10 mg/kg/天（标准剂量，对照）、15 mg/kg/天（干预 1）、20 mg/kg/天（干预 2）。 所有患者都将接受至少标准剂量的 RIF，其在结核病多药治疗中的疗效已得到充分证实。 安慰剂将仅用于控制干预组中提供的额外 RIF 胶囊。 受试者、临床医生和实验室工作人员将对研究组不知情。 同一体重范围内的所有患者将接受相同总数的药片（固定剂量组合加 RIF 和/或安慰剂）。 盲法对于降低不良事件报告偏倚的可能性至关重要。
随机化后，其他可能导致层内异质性的协变量（例如，空洞的存在、HIV 血清状态）将在分析中进行调整。 重要的是要保持衡量这些潜在特征对治疗结果的影响（如果有的话）的能力。 如果我们要对这些特征进行分层，我们就无法估计它们的混杂（或相互作用）效应。 所有剂量都将在全面监督下口服给药。 根据包装说明书，所有患者都将接受基于体重的固定剂量组合。 根据体重和治疗组，这将辅以活性 RIF 胶囊或安慰剂，或两者兼而有之。 他们还将接受 50 毫克的吡哆醇，以预防周围神经病变，这是 INH 的常见副作用。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
180
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 60年 (成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 新诊断的肺结核，痰涂片染色显示抗酸杆菌 (>=2+)，最终通过培养确诊。
- HAIN 试验分离株对 INH 和 RIF 的敏感性。
- 愿意根据秘鲁结核病控制国家卫生指南接受 HIV 检测。 该研究还将考虑在入组前六个月内记录为阴性 HIV 血清状况的患者，或者是否在之前任何时间使用经过验证的测试记录了可验证的阳性血清状况。
- 年龄 >/= 18 岁且 <61 岁。
- 签署知情同意书。
- 血清妊娠试验阴性（育龄妇女）。
- 有生育能力的妇女必须同意在治疗期间采用双重屏障避孕方法。 研究将提供足够的避孕药具（避孕套和杀精子剂）以避免女性受试者怀孕。
- Karnofsky 评分至少为 50（需要大量帮助和频繁的医疗护理）。
- 打算在研究和随访期间留在健康中心的管辖范围内。
排除标准：
- 体重<30公斤。
- 既往接受多药抗结核治疗1个月以上。
- HAIN 对 INH 和/或 RIF 的耐药性。 这些患者将根据当地的规划指南进行治疗。
- 中枢神经系统或粟粒性结核。
- 提示心包或胸膜受累的临床或放射学体征。
- 存在明显咯血。 咳出鲜血（多于带血丝的痰）的患者将没有入组资格。
- 已知对任何研究药物不耐受；使用干扰抗结核药物药代动力学的伴随药物；使用已知潜在药物相互作用或协同毒性的伴随肝毒性药物（除了伴随研究药物）：增强型蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、唑类抗真菌药和他汀类药物；在研究的结核病治疗期间使用禁忌的抗生素；目前每天使用对乙酰氨基酚或扑热息痛两周或更长时间。
- 肝病史。
- 可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的不受控制的情况（即 慢性胃肠道疾病，肌酐清除率 <60mL/min 定义的肾功能不全）。
- 不受控制的糖尿病 (HbA1c>7.5%)。
- 拒绝接受艾滋病毒感染检测； HIV 感染有依非韦伦治疗的禁忌症（包括耐药性）。
- 肺矽肺。
- 哺乳。
- 利福平禁忌症如超敏反应或黄疸。
- 根据研究者的评估，可能难以遵守协议。
入组前 14 天的化验结果显示：
- 血清氨基丙氨酸转移酶 (ALT) > 正常值上限的 2 倍
- 血清总胆红素浓度 >2.5 倍正常值上限
- 血清肌酐浓度 > 正常上限的 2 倍和/或肌酐清除率 <60 mL/min
- 血红蛋白浓度 < 7.0 g/dL
- 血小板计数 < 150,000/mm3
- 白细胞计数 <4500 个细胞/μL。
- HBVsAg（乙型肝炎病毒表面抗原）或 HCVAb（丙型肝炎病毒抗体）测试呈阳性的血清学测试。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
无干预：瑞福600
|
|
|
实验性的：瑞福900
|
该试验的干预阶段将持续 8 周。
在此期间，受试者将接受以下伴随药物：异烟肼（INH，5 mg/kg/天）、乙胺丁醇（EMB，20 mg/kg/天）和吡嗪酰胺（PZA，25 mg/kg/天）、吡哆醇（50 毫克），治疗中使用的标准剂量。
受试者还将随机接受以下基于体重的研究药物利福平 (RIF) 剂量之一：10 mg/kg/天（标准剂量，对照）、15 mg/kg/天（干预 1）、20 mg/kg/天（干预 2）。
所有患者都将接受至少标准剂量的 RIF，其在结核病多药治疗中的疗效已得到充分证实。
安慰剂将仅用于控制干预组中提供的额外 RIF 胶囊。
其他名称：
|
|
实验性的：里夫1200
|
该试验的干预阶段将持续 8 周。
在此期间，受试者将接受以下伴随药物：异烟肼（INH，5 mg/kg/天）、乙胺丁醇（EMB，20 mg/kg/天）和吡嗪酰胺（PZA，25 mg/kg/天）、吡哆醇（50 毫克），治疗中使用的标准剂量。
受试者还将随机接受以下基于体重的研究药物利福平 (RIF) 剂量之一：10 mg/kg/天（标准剂量，对照）、15 mg/kg/天（干预 1）、20 mg/kg/天（干预 2）。
所有患者都将接受至少标准剂量的 RIF，其在结核病多药治疗中的疗效已得到充分证实。
安慰剂将仅用于控制干预组中提供的额外 RIF 胶囊。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
RIF 的稳态药代动力学暴露
大体时间：在强化治疗阶段的任何时间，达到稳态后（至少在每日 RIF 给药 14 天后）
|
终点是 AUC0-6 mcg/ml*h 与 MIC99.9 mcg/ml 的（无量纲）比率
|
在强化治疗阶段的任何时间，达到稳态后（至少在每日 RIF 给药 14 天后）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
最初 8 周治疗期间的痰培养灭菌
大体时间：直至完成 8 周的治疗
|
8 周时痰培养（LJ）结核病阴性的参与者人数
|
直至完成 8 周的治疗
|
|
利福平相关 2 级或更高级别不良事件的发生率
大体时间：在治疗开始后的整个 12 周内
|
在治疗的最初 8 周和治疗后最多 4 周期间经历至少一次利福平相关 2 级或更高级别不良事件的参与者人数。
|
在治疗开始后的整个 12 周内
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Carole D Mitnick, Sc.D、Harvard Medical School (HMS and HSDM)
- 首席研究员：Geraint Davies, B.M., Ph.D、University of Liverpool
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Milstein M, Lecca L, Peloquin C, Mitchison D, Seung K, Pagano M, Coleman D, Osso E, Coit J, Vargas Vasquez DE, Sanchez Garavito E, Calderon R, Contreras C, Davies G, Mitnick CD. Evaluation of high-dose rifampin in patients with new, smear-positive tuberculosis (HIRIF): study protocol for a randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2016 Aug 27;16(1):453. doi: 10.1186/s12879-016-1790-x.
- Peloquin CA, Velasquez GE, Lecca L, Calderon RI, Coit J, Milstein M, Osso E, Jimenez J, Tintaya K, Sanchez Garavito E, Vargas Vasquez D, Mitnick CD, Davies G. Pharmacokinetic Evidence from the HIRIF Trial To Support Increased Doses of Rifampin for Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jul 25;61(8):e00038-17. doi: 10.1128/AAC.00038-17. Print 2017 Aug. Erratum In: Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9):
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年9月1日
初级完成 (实际的)
2016年4月1日
研究完成 (实际的)
2016年4月1日
研究注册日期
首次提交
2011年8月2日
首先提交符合 QC 标准的
2011年8月2日
首次发布 (估计)
2011年8月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年11月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月17日
最后验证
2017年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 11-0050
- 5U01AI091429-03 (美国 NIH 拨款/合同)
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.