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Essai de rifampicine à haute dose chez des patients atteints de tuberculose (HIRIF)

17 octobre 2017 mis à jour par: Carole Mitnick, Harvard University Faculty of Medicine

Essai randomisé de rifampicine à haute dose chez des patients atteints d'une nouvelle tuberculose à frottis positif

Le but de cette étude est d'évaluer le potentiel de fortes doses de rifampicine (RIF) pour raccourcir le traitement de la tuberculose (TB) sans provoquer plus d'événements indésirables. Les hypothèses sont que des doses plus élevées de RIF entraîneront des concentrations sanguines plus élevées de RIF; des concentrations sanguines plus élevées entraîneront la mort plus rapide des punaises de la tuberculose; et, les deux se produiront sans plus d'événements indésirables. Les patients atteints de tuberculose active, infectieuse et sensible aux médicaments qui acceptent de participer seront assignés au hasard à 1 des 3 doses de RIF. Tous les patients recevront également des doses standard de (3) médicaments compagnons réguliers pendant 2 mois de traitement quotidien supervisé. L'étude évaluera les éléments suivants parmi les 3 bras de l'étude (doses orales de RIF 10, 15 et 20 mg/kg/jour) au cours des 8 premières semaines de traitement : 1) la quantité de RIF dans le sang après au moins 14 jours de traitement; 2) la différence dans le nombre de punaises de la tuberculose tuées ; 3) la fréquence des événements indésirables.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai de phase II, multisite, de détermination de la dose comparant 3 doses de RIF dans un régime multimédicamenteux pour le traitement de la tuberculose pulmonaire à frottis positif. La phase d'intervention de cet essai prospectif, randomisé, en double aveugle durera 8 semaines, la durée de la phase "intensive" standard pour la chimiothérapie de courte durée contre la tuberculose. Pendant cette période, les sujets recevront les médicaments compagnons suivants : isoniazide (INH, 5 mg/kg/jour), éthambutol (EMB, 20 mg/kg/jour) et pyrazinamide (PZA, 25 mg/kg/jour), pyridoxine (50 mg), les doses standard utilisées dans le traitement. Les sujets seront également randomisés pour recevoir l'une des doses suivantes en fonction du poids du médicament à l'étude, la rifampicine (RIF) : 10 mg/kg/jour (dose standard, témoin), 15 mg/kg/jour (intervention 1), 20 mg/kg/jour (intervention 2). Tous les patients recevront au moins une dose standard de RIF, dont l'efficacité dans le traitement multimédicamenteux de la tuberculose est bien établie. Le placebo sera utilisé pour contrôler uniquement les capsules RIF supplémentaires fournies dans les bras d'intervention. Les sujets, les cliniciens et le personnel de laboratoire seront en aveugle pour étudier le bras. Tous les patients dans la même tranche de poids recevront le même nombre total de comprimés (association à dose fixe plus RIF et/ou placebo). La mise en aveugle est essentielle pour réduire la probabilité de notification biaisée des événements indésirables.

Après la randomisation, d'autres covariables pouvant entraîner une hétérogénéité au sein des strates (par exemple, présence de cavitation, statut sérologique VIH) seront ajustées dans les analyses. Il est important de maintenir la capacité de mesurer l'effet (le cas échéant) de ces caractéristiques potentielles sur les résultats du traitement. Si nous devions stratifier sur ces caractéristiques, nous ne pourrions pas estimer leur effet de confusion (ou d'interaction). Toutes les doses seront administrées par voie orale et entièrement supervisées. Tous les patients recevront des doses en fonction du poids de combinaisons à dose fixe conformément aux notices d'emballage. Celle-ci sera complétée par des capsules RIF actives ou des placebos, ou les deux, selon le poids et le bras de traitement. Ils recevront également tous 50 mg de pyridoxine pour prévenir la neuropathie périphérique, un effet secondaire courant de l'INH.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

180

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pérou
      • Lima 6, Pérou
        • Socios En Salud Sucursal Peru
  • Royaume-Uni
      • Liverpool, Royaume-Uni
        • School of Clinical Sciences at University of Liverpool
      • London, Royaume-Uni
        • St. George's University of London
  • États-Unis
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610-0486
        • University of Florida

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 60 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée avec des bacilles acido-résistants (>=2+) dans un frottis d'expectoration coloré, finalement confirmé par culture.
  • Sensibilité de l'isolat à l'INH et au RIF par le test HAIN.
  • Volonté de subir un test de dépistage du VIH conformément aux directives sanitaires nationales pour la lutte contre la tuberculose au Pérou. L'étude prendra également en compte les patients qui ont eu un statut sérologique VIH négatif documenté dans les six mois précédant l'inscription ou si un statut sérologique positif vérifiable a été documenté à l'aide d'un test validé à tout moment auparavant.
  • Âge >/= 18 ans et <61 ans.
  • Consentement éclairé signé.
  • Test de grossesse sérique négatif (femmes en âge de procréer).
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une méthode contraceptive à double barrière pendant le traitement. Des contraceptifs adéquats (préservatifs et spermicides) seront fournis par l'étude pour éviter une grossesse chez les sujets féminins.
  • Score de Karnofsky d'au moins 50 (nécessite une assistance considérable et des soins médicaux fréquents).
  • A l'intention de rester sous la juridiction du centre de santé pendant l'étude et le suivi.

Critère d'exclusion:

  • Poids corporel <30 kg.
  • Traitement antérieur avec une polychimiothérapie antituberculeuse pendant plus d'un mois.
  • Résistance sur HAIN à INH et/ou RIF. Ces patients seront traités conformément aux directives programmatiques locales.
  • Tuberculose du système nerveux central ou miliaire.
  • Signes cliniques ou radiologiques évocateurs d'une atteinte péricardique ou pleurale.
  • Présence d'hémoptysie importante. Les patients qui crachent du sang franc (plus que des crachats striés de sang) ne seront pas éligibles pour l'inscription.
  • Intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ; utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux ; utilisation concomitante de médicaments hépatotoxiques (autres que les médicaments de l'étude compagnon) pour lesquels des interactions médicamenteuses potentielles ou une toxicité synergique sont connues : inhibiteurs de protéase boostés, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, antifongiques azolés et statines ; l'utilisation d'antibiotiques contre-indiqués pendant le traitement antituberculeux de l'étude ; utilisation quotidienne actuelle d'acétaminophène ou de paracétamol pendant deux semaines ou plus.
  • Antécédents de maladie du foie.
  • Affection non contrôlée pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament (c.-à-d. maladie gastro-intestinale chronique, insuffisance rénale définie par une clairance de la créatinine < 60 ml/min).
  • Diabète sucré non contrôlé (HbA1c>7,5%).
  • Refus de subir un test de dépistage du VIH ; Infection par le VIH avec contre-indication au traitement par éfavirenz (y compris résistance).
  • Silicose pulmonaire.
  • Allaitement maternel.
  • Contre-indications à la rifampicine telles que l'hypersensibilité ou la jaunisse.
  • Difficulté probable à respecter le protocole, tel qu'évalué par l'investigateur.

  • Résultats de laboratoire dans les 14 jours précédant l'inscription montrant :

    1. Amino alanine transférase (ALT) sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale
    2. Concentration sérique de bilirubine totale > 2,5 fois la limite supérieure de la normale
    3. Concentration de créatinine sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale et/ou clairance de la créatinine < 60 mL/min
    4. Concentration d'hémoglobine < 7,0 g/dL
    5. Numération plaquettaire < 150 000/mm3
    6. Numération leucocytaire <4500 cellules/μL.
  • Avoir un test sérologique positif pour le test HBVsAg (antigène de surface du virus de l'hépatite B) ou pour le test HCVAb (anticorps du virus de l'hépatite C).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Aucune intervention: FRR 600
Expérimental: FRR 900
Médicament: Rifampine à dose plus élevée
La phase d'intervention de cet essai durera 8 semaines. Pendant cette période, les sujets recevront les médicaments compagnons suivants : isoniazide (INH, 5 mg/kg/jour), éthambutol (EMB, 20 mg/kg/jour) et pyrazinamide (PZA, 25 mg/kg/jour), pyridoxine (50 mg), les doses standard utilisées dans le traitement. Les sujets seront également randomisés pour recevoir l'une des doses suivantes en fonction du poids du médicament à l'étude, la rifampicine (RIF) : 10 mg/kg/jour (dose standard, témoin), 15 mg/kg/jour (intervention 1), 20 mg/kg/jour (intervention 2). Tous les patients recevront au moins une dose standard de RIF, dont l'efficacité dans le traitement multimédicamenteux de la tuberculose est bien établie. Le placebo sera utilisé pour contrôler uniquement les capsules RIF supplémentaires fournies dans les bras d'intervention.
Autres noms:
  • rifadine, rifampicine
Expérimental: FRR 1200
Médicament: Rifampine à dose plus élevée
La phase d'intervention de cet essai durera 8 semaines. Pendant cette période, les sujets recevront les médicaments compagnons suivants : isoniazide (INH, 5 mg/kg/jour), éthambutol (EMB, 20 mg/kg/jour) et pyrazinamide (PZA, 25 mg/kg/jour), pyridoxine (50 mg), les doses standard utilisées dans le traitement. Les sujets seront également randomisés pour recevoir l'une des doses suivantes en fonction du poids du médicament à l'étude, la rifampicine (RIF) : 10 mg/kg/jour (dose standard, témoin), 15 mg/kg/jour (intervention 1), 20 mg/kg/jour (intervention 2). Tous les patients recevront au moins une dose standard de RIF, dont l'efficacité dans le traitement multimédicamenteux de la tuberculose est bien établie. Le placebo sera utilisé pour contrôler uniquement les capsules RIF supplémentaires fournies dans les bras d'intervention.
Autres noms:
  • rifadine, rifampicine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Exposition pharmacocinétique à l'état d'équilibre du RIF
Délai: À tout moment pendant la phase intensive du traitement, après que l'état d'équilibre a été atteint (au minimum, après 14 jours d'administration quotidienne de RIF)
Le critère d'évaluation est le rapport (sans dimension) de l'ASC0-6 mcg/ml*h à la CMI99,9 mcg/ml
À tout moment pendant la phase intensive du traitement, après que l'état d'équilibre a été atteint (au minimum, après 14 jours d'administration quotidienne de RIF)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Stérilisation des cultures d'expectoration pendant les 8 premières semaines de traitement
Délai: Jusqu'à ce que 8 semaines de traitement soient terminées
Nombre de participants dont la culture des expectorations (en LJ) est négative pour la tuberculose à 8 semaines
Jusqu'à ce que 8 semaines de traitement soient terminées
Incidence des événements indésirables de grade 2 ou supérieur liés à la rifampicine
Délai: Tout au long des 12 semaines suivant le début du traitement
Nombre de participants ayant subi au moins un événement indésirable de grade 2 ou supérieur lié à la rifampicine au cours des 8 premières semaines de traitement et jusqu'à quatre semaines après.
Tout au long des 12 semaines suivant le début du traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Harvard University Faculty of Medicine

Collaborateurs

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Sanofi
University of Florida
Brigham and Women's Hospital
University of Liverpool
Harvard School of Public Health (HSPH)
St George's, University of London
Socios en Salud

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Carole D Mitnick, Sc.D, Harvard Medical School (HMS and HSDM)
  • Chercheur principal: Geraint Davies, B.M., Ph.D, University of Liverpool

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 avril 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 août 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 août 2011

Première publication (Estimation)

3 août 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 novembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 octobre 2017

Dernière vérification

1 octobre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 11-0050
  • 5U01AI091429-03 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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