未治療の非転移性HNSCC患者におけるBIBW2992の活性と有効性のバイオマーカーの研究 (PREDICTOR)
未治療の非転移性頭頸部扁平上皮癌患者における生物活性および有効性の予測的および薬力学的バイオマーカーの同定を目的とした術前アファチニブ（BIBW2992）の多中心ランダム化第II相試験
調査の概要
詳細な説明
毎年、世界中で 50 万人を超える新たな頭頸部扁平上皮がん (SCCHN) 患者が診断されています。 局所領域疾患の一次治療後に再発した患者や遠隔転移を示した患者の予後は限られています。
がん制御および再発または転移性 SCCHN 患者の緩和のための薬物療法は、現在最適とは言えません。 最新の試験では、最も活性の高い細胞毒性薬の組み合わせの奏効率は 30% の範囲にあり、頻繁で重篤な毒性と治療関連死亡率を伴います。
分子標的は、癌治療における関連戦略として腫瘍学で実証されています。 2006年3月、FDAは、局所進行性SCCHN患者における放射線療法と併用するための上皮成長因子受容体（EGFR）に対するキメラモノクローナル抗体、セツキシマブの承認を発表した。 さらに、再発または転移性SCCHN患者の第一選択療法として、シスプラチンおよび5FUにセツキシマブを追加すると、シスプラチンおよび5FU単独と比較して、全生存期間が大幅に改善されました。 プラチナベースの治療で進行した再発または転移性SCCHN患者に単独療法として投与されたセツキシマブの第II相データでは、全奏効率が13％、生存期間中央値が約6カ月であることが示されている。 ゲフィチニブやエルロチニブなどのEGFRの小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、セツキシマブよりも効果がわずかに低いようです。 これらの結果に基づいて、FDA は再発または転移性 SCCHN におけるこの適応症に対するセツキシマブの単独療法の使用も承認しました。
しかし、SCCHNにおけるEGFRの高発現にもかかわらず、EGFR阻害剤の単独療法は中程度の活性しか示していない。 EGFR 標的療法に対する耐性の潜在的なメカニズムには、EGFR および K-Ras 変異、上皮間葉転換、副経路および下流経路の活性化が含まれます。 頭頸部がんにおけるEGFR標的治療を最適化する戦略には、最も効果が期待できる患者の選択と、腫瘍の増殖、浸潤、血管新生、転移に関与する経路ネットワークを標的とする治療法の使用が含まれます。
アファチニブは、EGFR および HER2 チロシンキナーゼの不可逆的な二重阻害剤です。 前臨床データは、アファチニブが EGFR チロシンキナーゼ阻害剤よりも大きな抗腫瘍活性スペクトルを有する可能性を示唆しています。 実際、インビボおよびインビトロ研究では、エルロチニブ/ゲフィチニブ耐性肺モデルにおいてアファチニブが抗腫瘍活性を示すことが示されました。 プラチナ耐性転移性SCCHNにおいて、アファチニブはセツキシマブと比べて有利であった。 さらに、アファチニブは、トラスツズマブ失敗後のHER2過剰発現転移性乳がんおよびEGFR活性化変異を有する転移性肺腺がんにおいて、有望な抗腫瘍活性を示した。
これまで、予測および薬力学バイオマーカー研究は主に、前治療を受けた転移性患者を対象に行われてきました。 エルロチニブは、SCCHN におけるバイオマーカー同定の点で最も研究されている EGFR 標的薬剤です。 転移性の設定では、連続生検により、潜在的な予測および薬力学バイオマーカーをエルロチニブで治療された患者の転帰と相関させることができました。 ある研究では、腫瘍組織におけるp-EGFRの減少は、進行までの時間（TTP）および全生存期間（OS）の増加と関連していた。 別の研究では、腫瘍組織における治療前のp27およびp-STAT3レベルの上昇はTTPおよびOSの延長を予測する一方、p-EGFR、p-NFkBおよびp27の減少はTTP、OS、またはその両方の増加と相関していました。 しかし、制御アームがないため、最終的な結論を出すことができませんでした。 ある研究では、手術可能なSCCHNの未治療患者を対象に術前補助療法でエルロチニブを評価した。 腫瘍組織におけるベースラインの p21 発現は、治療に対する臨床反応と相関していました。 しかし、繰り返しますが、この後の研究では対照群が存在しなかったため、評価中のバイオマーカーの潜在的な予測値および薬力学値に関する最終的な結論を引き出すことができませんでした。
私たちの研究の主な特徴は次のとおりです。
- 未治療の患者に対する術前設定。初回の全内視鏡検査と手術の際に、それぞれ治療前と治療後の腫瘍標本を簡単に取得できるという利点がある。
- 無作為化と無治療の比較は、評価中のバイオマーカーの潜在的な予測値と薬力学的値に関して確実な結論を引き出すことができる唯一の方法です。 単群第 II 相試験では、活動の予後マーカーのみを特定できますが、活動の予測バイオマーカーは特定できません。
重要なのは、研究によっていかなる場合でも手術が遅れることはないということです。 ただし、手術予定日を考慮して患者が研究に参加するには、患者が21～28日間の治療を受けられるように手術を計画する必要がある。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Angers、フランス
- CHU d'Angers
-
Angers、フランス
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site Paul Papin
-
Caen、フランス、14000
- Centre Francois Baclesse
-
Lyon、フランス、69373
- Centre Leon Berard
-
Nantes、フランス
- CHU de Nantes
-
Nice、フランス、06189
- Centre Antoine Lacassagne
-
Paris、フランス、75248
- Institut Curie
-
Saint-Herblain、フランス
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site René Gauducheau
-
Toulouse、フランス、31052
- Institut Claudius Regaud
-
Vandoeuvre les Nancy、フランス、54511
- Centre Alexis Vautrin
-
Villejuif、フランス、94800
- Institut Gustave Roussy
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢 > 18歳
- 組織学的または細胞学的に確認された口腔、中咽頭、喉頭または下咽頭の扁平上皮癌で、これまで治療を受けておらず、外科的治療による治癒が可能である。 潜在性原発性SCCHNと診断された患者は、関連する臨床記録を検討した上で、主任研究者の同意があった場合にのみ登録できます。
- T2-4N0-2 腫瘍（T2N0 咽頭内腫瘍を除く）
- PET CTスキャンにより転移がないことが確認された
- 患者が 21 ～ 28 日間の治療を受けられるようにする手術の予定日
- ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2
- 適切な骨髄機能（絶対好中球数 > 1,000 細胞/mm3、血小板 > 75,000 細胞/mm3）
- 適切な肝機能（総ビリルビン ≤ 1.5 x UNL [正常上限]、AST または ALT ≤ 3 x UNL）
- 適切な腎機能 (血清クレアチニン ≤ 1.5 x UNL)
- -適切な心機能（治験治療開始前4週間以内にMUGAスキャンまたは心エコー図で測定した正常な左心室駆出率[LVEF]が50％以上）
- 生殖の可能性がある患者は、治療中に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります
- 妊娠の可能性のある女性は、登録前の7日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性であること、および/または最初の治験薬投与の48時間前に尿中妊娠がなければならない。
- 患者は錠剤を飲み込める必要があります
- 患者は、計画された来院、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順に喜んで従うことができなければなりません。
- 患者は社会保障制度に加入していなければなりません
- 患者情報と書面によるインフォームドコンセントへの署名
除外基準:
- 鼻咽頭または皮膚の頭頸部がんの原発部位
- T1N0 腫瘍および T2N0 喉頭内腫瘍
- 一次治癒手術の候補者ではない患者
- 患者が21～28日間の治療を受けられない手術計画
- -治験薬の最初の投与前および治験治療中の30日以内に、化学療法、免疫療法、生物学的療法またはホルモン療法（ロイプロリドまたは他のGnRHアゴニストを除く）などの他の抗がん剤治療を受けている患者。
- -治験薬の初回投与前の4週間以内および治験治療中の他の抗がん剤以外の治療：放射線または腫瘍塞栓術を受けている患者。
- 抗ビタミン K (AVK) で治療中の患者。 低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。
- 感染が制御されていない患者
- コントロールされていない糖尿病を含む、研究への参加を危うくする可能性のある他の重篤なおよび/またはコントロールされていない医学的疾患を併発している患者
- 研究者によって判断された臨床的に関連する心血管異常。制御されていない高血圧、うっ血性心不全NYHA分類> III、不安定狭心症、無作為化前6か月以内の心筋梗塞、または制御不良の不整脈、慢性肝臓、または腎臓病、重度の肺機能障害
- 主な症状として下痢を伴う重大なまたは最近の急性胃腸疾患。 クローン病、吸収不良、または無作為化時の任意の病因によるCTCAEグレード>1の下痢
- 既知の既存の間質性肺疾患（ILD）
- 強力なP-gp阻害剤（シクロスポリン、エリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、キニジン、キニジンとのフェノバルビタール塩、リトナビル、バルスポダール、ベラパミルを含む）または誘発剤（セントジョーンズワート、リファンピシンを含む）による投薬を必要とする患者
- 既知のHIV、活動性B型肝炎および/またはC型肝炎感染症を患っている患者
- 妊婦、妊娠の可能性のある女性、授乳中の女性
- -研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的または地理的状態を有する患者。これらの条件は治験に登録する前に患者と話し合う必要があります
- -スクリーニング来院前および/または研究中に30日以内に他の治験薬の投与を受けた患者
- 生物学的調査に参加したくない患者
- 個人が自由を剥奪されたり、家庭教師の権限下に置かれたりする
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：アーム A: アファチニブ 40 mg/os 毎日
アーム A に無作為に割り当てられた患者は、手術日によって異なりますが、1 日目から 14 ～ 28 日間、アファチニブを単回経口投与されます。
投与日数は、患者が手術前に最大 7 日間治療を休めるように選択されます。
|
手術日によって異なりますが、アファチニブ 40mg を毎日 14 ～ 28 日間、経口投与します
他の名前：
|
|
介入なし：アーム B : 術前治療なし
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
アファチニブの活性を予測する可能性のある生物学的マーカー
時間枠：治療開始後 15 日後（FDG-PET 評価）、約 21 日後（CT スキャンまたは MRI 評価）
|
ベースラインの潜在的なバイオマーカーと
予測バイオマーカーを特定するために、最初の腫瘍生検に対して次のトランスレーショナルリサーチが実施されます。
|
治療開始後 15 日後（FDG-PET 評価）、約 21 日後（CT スキャンまたは MRI 評価）
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
アファチニブ活性の潜在的な薬力学的生物学的マーカー
時間枠：治療開始後 15 日後（FDG-PET 評価）、約 21 日後（CT スキャンまたは MRI 評価）
|
潜在的なバイオマーカー（治療前の生検および外科標本における）の下方制御または上方制御との間の相関関係
薬力学バイオマーカーを特定するために、最初の腫瘍生検と外科標本に対して以下のトランスレーショナルリサーチが実施されます。
|
治療開始後 15 日後（FDG-PET 評価）、約 21 日後（CT スキャンまたは MRI 評価）
|
|
アファチニブの有効性
時間枠：治療開始から約21日後（CTスキャンまたはMRI評価）
|
- 有効性は、ベースラインと手術（治療終了）の間の腫瘍縮小として定義されます。
放射線学的反応は、頭頸部の CT/MRI で評価されます。
腫瘍サイズは、RECIST 1.1 の測定ルールに従って 2 つの標的病変の合計になります。
注目すべきことに、リンパ節はその最小直径が 15 mm 以上である場合にのみ標的病変と見なすことができます (RECIST 1.1 による)。
リンパ節の測定は、その最小直径を測定することから成ります (RECIST 1.1 による)。
|
治療開始から約21日後（CTスキャンまたはMRI評価）
|
|
アファチニブの毒性
時間枠：手術まで毎週。
|
毒性は NCI CTC-AE v4.0 基準に従って評価されます。
|
手術まで毎週。
|
|
病理学的反応
時間枠：手術標本について
|
完全な病理学的応答は、原発腫瘍およびリンパ節の手術標本に浸潤癌細胞が存在しないこととして定義されます。
|
手術標本について
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Christophe Le Tourneau、Institut Curie Paris
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GEP11/1010
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。