BIBW2992 在未治疗的非转移性 HNSCC 患者中活性和疗效生物标志物的研究 (PREDICTOR)
术前阿法替尼 (BIBW2992) 的多中心随机 II 期研究旨在确定未治疗的非转移性头颈鳞状细胞癌患者的生物活性和疗效的预测性和药效学生物标志物
研究概览
详细说明
全世界每年诊断出超过 500,000 名新的头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 患者。 局部区域疾病初次治疗后复发的患者和出现远处转移的患者预后有限。
用于癌症控制和缓解复发性或转移性 SCCHN 患者的药物治疗目前效果欠佳。 在当代试验中，最活跃的细胞毒性药物组合的反应率在 30% 范围内，并且与频繁和严重的毒性以及治疗相关死亡率有关。
分子靶向已在肿瘤学中被证明是癌症治疗的相关策略。 2006 年 3 月，FDA 宣布批准针对表皮生长因子受体 (EGFR) 的嵌合单克隆抗体西妥昔单抗与放疗联合用于局部晚期 SCCHN 患者。 此外，与单独使用顺铂和 5FU 相比，将西妥昔单抗加入顺铂和 5FU 作为复发或转移性 SCCHN 患者的一线治疗可显着改善总生存期。 西妥昔单抗作为单药治疗在铂类治疗后进展的复发或转移性 SCCHN 患者中的 II 期数据显示，总缓解率为 13%，中位生存期约为 6 个月。 EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，似乎比西妥昔单抗稍差。 基于这些结果，FDA 还批准了西妥昔单抗单药疗法用于复发性或转移性 SCCHN 的该适应症。
然而，尽管 SCCHN 中 EGFR 高表达，但 EGFR 抑制剂单一疗法仅具有适度的活性。 对 EGFR 靶向治疗产生耐药性的潜在机制涉及 EGFR 和 K-Ras 突变、上皮-间质转化以及替代途径和下游途径的激活。 在头颈癌中优化 EGFR 靶向治疗的策略包括选择最有可能受益的患者，以及使用疗法靶向参与肿瘤生长、侵袭、血管生成和转移的通路网络。
阿法替尼是 EGFR 和 HER2 酪氨酸激酶的不可逆双重抑制剂。 临床前数据表明，与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂相比，阿法替尼可能具有更广谱的抗肿瘤活性。 体内和体外研究确实表明，阿法替尼在厄洛替尼/吉非替尼耐药肺模型中显示出抗肿瘤活性。 在铂类耐药的转移性 SCCHN 中，阿法替尼优于西妥昔单抗。 此外，阿法替尼在曲妥珠单抗失败后的 HER2 过表达转移性乳腺癌和携带 EGFR 激活突变的转移性肺腺癌中显示出有前途的抗肿瘤活性。
迄今为止，预测性和药效学生物标志物研究主要在接受过治疗的转移性患者中进行。 就 SCCHN 中的生物标志物鉴定而言，厄洛替尼一直是研究最多的 EGFR 靶向药物。 在转移情况下，顺序活检允许将潜在的预测和药效学生物标志物与接受厄洛替尼治疗的患者的结果相关联。 在一项研究中，肿瘤组织中 p-EGFR 的减少与进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS) 的增加有关。 在另一项研究中，肿瘤组织中 p27 和 p-STAT3 的治疗前水平升高预示着延长的 TTP 和 OS，而 p-EGFR、p-NFkB 和 p27 的降低与 TTP、OS 或两者的增加相关。 然而，由于缺乏控制臂，无法得出任何明确的结论。 一项研究评估了厄洛替尼在未经治疗的可手术 SCCHN 患者中的新辅助治疗效果。 肿瘤组织中的基线 p21 表达与治疗的临床反应相关。 但同样，在后来的这项研究中没有对照组，因此无法就所评估的生物标志物的潜在预测和药效学价值得出明确的结论。
我们研究的主要特点是：
- 未经治疗患者的术前设置具有未经治疗患者的优势，这些患者在初始内窥镜检查和手术期间分别很容易获得治疗前和治疗后的肿瘤标本
- 随机化与不治疗相比，这是能够得出有关正在评估的生物标志物的潜在预测和药效学价值的可靠结论的唯一方法。 单臂 II 期试验只能确定活动的预后标志物，但不能确定活动的预测生物标志物。
重要的是，这项研究在任何情况下都不会延迟手术。 然而，手术计划要求患者能够接受 21 至 28 天的治疗，以便在计划的手术日期参与研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Angers、法国
- CHU d'Angers
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Angers、法国
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site Paul Papin
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Caen、法国、14000
- Centre François Baclesse
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Lyon、法国、69373
- Centre Léon Bérard
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Nantes、法国
- CHU de Nantes
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Nice、法国、06189
- Centre Antoine Lacassagne
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Paris、法国、75248
- Institut Curie
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Saint-Herblain、法国
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site René Gauducheau
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Toulouse、法国、31052
- Institut Claudius Regaud
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Vandoeuvre les Nancy、法国、54511
- Centre Alexis Vautrin
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Villejuif、法国、94800
- Institut Gustave Roussy
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 > 18 岁
- 经组织学或细胞学证实的口腔、口咽、喉或下咽部鳞状细胞癌，既往未治疗，可通过手术治愈。 诊断为隐匿性原发性 SCCHN 的患者只有在审查相关临床记录后获得首席研究者的同意后才能入组
- T2-4N0-2 肿瘤（T2N0 喉内肿瘤除外）
- 通过 PET CT 扫描确定没有转移
- 计划的手术日期允许患者接受 21 至 28 天的治疗
- ECOG 体能状态 ≤ 2
- 足够的骨髓功能（中性粒细胞绝对计数 > 1,000 个细胞/mm³，血小板 > 75,000 个细胞/mm³）
- 足够的肝功能（总胆红素 ≤ 1.5 x UNL [正常上限]，AST 或 ALT ≤ 3 x UNL）
- 足够的肾功能（血清肌酐≤ 1.5 x UNL）
- 足够的心脏功能（研究治疗开始前 4 周内通过 MUGA 扫描或超声心动图测量的正常左心室射血分数 [LVEF] ≥ 50%）
- 有生育能力的患者必须同意在治疗期间使用有效的避孕方法
- 育龄女性必须在入组前 7 天内进行血清 β-HCG 妊娠试验阴性和/或在首次研究治疗给药前 48 小时进行尿妊娠试验
- 患者必须能够吞服药片
- 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
- 患者必须隶属于社会保障体系
- 签署患者信息和书面知情同意书
排除标准：
- 头颈癌的原发部位在鼻咽或皮肤
- T1N0 肿瘤和 T2N0 喉内肿瘤
- 不适合初次根治性手术的患者
- 手术计划不允许患者接受 21 至 28 天的治疗
- 在研究药物首次给药前 30 天内和接受研究治疗期间接受其他抗癌药物治疗的患者，例如化学疗法、免疫疗法、生物疗法或激素疗法（亮丙瑞林或其他 GnRH 激动剂除外）。
- 接受其他抗癌非药物治疗的患者：在研究药物首次给药前 4 周内和接受研究治疗期间接受放射治疗或肿瘤栓塞。
- 正在接受抗维生素 K (AVK) 治疗的患者。 允许使用低分子量肝素 (LMWH)。
- 感染不受控制的患者
- 患有其他可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医学疾病的患者，包括不受控制的糖尿病，
- 临床相关的心血管异常，由研究者判断，例如但不限于不受控制的高血压、充血性心力衰竭 NYHA 分类 > III、不稳定型心绞痛、随机分组前六个月内发生的心肌梗塞，或控制不佳的心律失常、慢性肝病或肾病，肺功能严重受损
- 以腹泻为主要症状的重大或近期急性胃肠道疾病，例如 随机分组时任何病因的克罗恩病、吸收不良或 CTCAE >1 级腹泻
- 已知先前存在的间质性肺病 (ILD)
- 需要使用强效 P-gp 抑制剂（包括环孢菌素、红霉素、酮康唑、伊曲康唑、奎尼丁、苯巴比妥盐与奎尼丁、利托那韦、Valspodar、维拉帕米）或诱导剂（包括圣约翰草、利福平）联合治疗的患者
- 患有已知 HIV、活动性乙型和/或丙型肝炎病毒感染的患者
- 孕妇、可能怀孕或正在哺乳的妇女
- 患有任何可能妨碍遵守研究方案和随访计划的心理、家庭、社会学或地理条件的患者；在试验注册前应与患者讨论这些情况
- 在筛选访问前 30 天内和/或研究期间接受任何其他研究药物的患者
- 不愿参与生物学研究的患者
- 个人被剥夺自由或置于导师的管辖之下
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组：每天口服 40 毫克阿法替尼
随机分配到 A 组的患者将从第 1 天起服用单次口服剂量的阿法替尼，持续 14 至 28 天，具体取决于手术日期。
将选择给药天数，以便患者在手术前最多 7 天停止治疗。
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阿法替尼 40 毫克，每天一次，持续 14 至 28 天，具体取决于手术日期
其他名称：
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无干预：B组：无术前治疗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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阿法替尼活性的潜在预测生物标志物
大体时间：治疗开始后 15 天（FDG-PET 评估）和约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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基线潜在生物标志物与
为了确定预测性生物标志物，将对初始肿瘤活检进行以下转化研究
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治疗开始后 15 天（FDG-PET 评估）和约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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阿法替尼活性的潜在药效生物学标志物
大体时间：治疗开始后 15 天（FDG-PET 评估）和约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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潜在生物标志物（在治疗前活检和手术标本中）下调或上调之间的相关性
为了确定药效学生物标志物，将对初始肿瘤活检和手术标本进行以下转化研究
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治疗开始后 15 天（FDG-PET 评估）和约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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阿法替尼的疗效
大体时间：治疗开始后约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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- 疗效将定义为基线和手术（治疗结束）之间的肿瘤减少。
将在头部和颈部的 CT/MRI 上评估放射学反应。
根据 RECIST 1.1 的测量规则，肿瘤大小将是 2 个目标病灶的总和。
值得注意的是，只有淋巴结的最小直径≥15 mm（根据 RECIST 1.1），才可以将其视为靶病灶。
淋巴结的测量包括测量其最小直径（根据 RECIST 1.1）。
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治疗开始后约 21 天（CT 扫描或 MRI 评估）
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阿法替尼的毒性
大体时间：每周直到手术。
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毒性将根据 NCI CTC-AE v4.0 标准进行评估
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每周直到手术。
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病理反应
大体时间：在手术标本上
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完全病理学反应定义为在原发肿瘤和淋巴结中的手术标本上不存在侵袭性癌细胞。
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在手术标本上
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Christophe Le Tourneau、Institut Curie Paris
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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