Erforschung von Biomarkern für Aktivität und Wirksamkeit von BIBW2992 bei unbehandelten, nicht metastasierten HNSCC-Patienten (PREDICTOR)

Jedes Jahr werden weltweit mehr als 500.000 neue Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (SCCHN) diagnostiziert. Patienten, die nach der Primärtherapie einer lokoregionären Erkrankung einen Rückfall erleiden, und Patienten mit Fernmetastasen haben eine begrenzte Prognose.

Die medikamentöse Therapie zur Krebsbekämpfung und Linderung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN ist derzeit nicht optimal. In aktuellen Studien weisen die aktivsten zytotoxischen Arzneimittelkombinationen Ansprechraten im Bereich von 30 % auf und sind mit häufigen und schweren Toxizitäten und behandlungsbedingter Mortalität verbunden.

Molekulares Targeting hat sich in der Onkologie als relevante Strategie in der Krebstherapie erwiesen. Im März 2006 gab die FDA die Zulassung eines chimären monoklonalen Antikörpers gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), Cetuximab, zur Verwendung in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN bekannt. Darüber hinaus hat die Zugabe von Cetuximab zu Cisplatin und 5FU als Erstlinientherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN das Gesamtüberleben im Vergleich zu Cisplatin und 5FU allein deutlich verbessert. Phase-II-Daten zu Cetuximab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN, die unter einer platinbasierten Therapie Fortschritte machten, zeigten eine Gesamtansprechrate von 13 % und eine mittlere Überlebenszeit von etwa 6 Monaten. Kleine Moleküle, Tyrosinkinase-Inhibitoren des EGFR, wie Gefitinib und Erlotinib, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als Cetuximab. Basierend auf diesen Ergebnissen hat die FDA auch die Verwendung von Cetuximab als Monotherapie für diese Indikation bei rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN zugelassen.

Trotz der hohen EGFR-Expression bei SCCHN hatte die EGFR-Inhibitor-Monotherapie jedoch nur eine mäßige Aktivität. Mögliche Resistenzmechanismen gegen EGFR-zielgerichtete Therapien umfassen EGFR- und K-Ras-Mutationen, den epithelial-mesenchymalen Übergang und die Aktivierung alternativer und nachgeschalteter Signalwege. Strategien zur Optimierung der EGFR-zielgerichteten Therapie bei Kopf- und Halskrebs umfassen die Auswahl der Patienten, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, und den Einsatz von Therapien, die auf das Netzwerk von Signalwegen abzielen, die an Tumorwachstum, Invasion, Angiogenese und Metastasierung beteiligt sind.

Afatinib ist ein irreversibler dualer Inhibitor der EGFR- und HER2-Tyrosinkinase. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Afatinib möglicherweise ein größeres Spektrum an Antitumoraktivität aufweist als EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren. In-vivo- und In-vitro-Studien zeigten tatsächlich, dass Afatinib in Erlotinib/Gefitinib-resistenten Lungenmodellen eine Antitumoraktivität zeigt. Afatinib war im Vergleich zu Cetuximab bei platinresistentem metastasiertem SCCHN günstig. Darüber hinaus hat Afatinib eine vielversprechende Antitumoraktivität bei HER2-überexprimierendem metastasiertem Brustkrebs nach Trastuzumab-Versagen und bei metastasierten Adenokarzinomen der Lunge mit EGFR-aktivierenden Mutationen gezeigt.

Bisher wurden prädiktive und pharmakodynamische Biomarkerstudien hauptsächlich an vorbehandelten metastasierten Patienten durchgeführt. Erlotinib war im Hinblick auf die Identifizierung von Biomarkern bei SCCHN der am häufigsten untersuchte EGFR-zielgerichtete Wirkstoff. Im metastasierten Umfeld ermöglichten sequentielle Biopsien die Korrelation potenzieller prädiktiver und pharmakodynamischer Biomarker mit dem Ergebnis der mit Erlotinib behandelten Patienten. Die Abnahme von p-EGFR im Tumorgewebe war in einer Studie mit einer längeren Zeit bis zur Progression (TTP) und einem längeren Gesamtüberleben (OS) verbunden. In einer anderen Studie wurden erhöhte p27- und p-STAT3-Spiegel im Tumorgewebe vor der Behandlung mit verlängerter TTP und OS vorhergesagt, während eine Abnahme von p-EGFR, p-NFkB und p27 mit erhöhter TTP, OS oder beidem korrelierte. Das Fehlen eines Querlenkers ließ jedoch keine endgültige Schlussfolgerung zu. In einer Studie wurde Erlotinib im neoadjuvanten Setting bei unbehandelten Patienten mit operablem SCCHN untersucht. Die p21-Ausgangsexpression im Tumorgewebe korrelierte mit dem klinischen Ansprechen auf die Behandlung. Aber auch hier war das Fehlen eines Kontrollarms in dieser späteren Studie nicht möglich, endgültige Schlussfolgerungen hinsichtlich des potenziellen prädiktiven und pharmakodynamischen Werts der untersuchten Biomarker zu ziehen.

Die Hauptmerkmale unserer Studie sind:

1. Das präoperative Setting bei unbehandelten Patienten bietet den Vorteil, dass es unbehandelte Patienten gibt, bei denen es einfach ist, während der anfänglichen Panendoskopie bzw. Operation Tumorproben vor und nach der Behandlung zu erhalten
2. Die Randomisierung im Vergleich zu keiner Behandlung ist die einzige Möglichkeit, belastbare Schlussfolgerungen hinsichtlich des potenziellen prädiktiven und pharmakodynamischen Werts der untersuchten Biomarker zu ziehen. Einarmige Phase-II-Studien können nur prognostische Aktivitätsmarker identifizieren, nicht jedoch prädiktive Aktivitätsbiomarker.

Wichtig ist, dass die Operation in keinem Fall durch die Studie verzögert wird. Es ist jedoch erforderlich, dass die Planung der Operation es den Patienten ermöglicht, zwischen 21 und 28 Behandlungstage zu erhalten, um angesichts des geplanten Operationstermins an der Studie teilnehmen zu können.