Investigación de biomarcadores de actividad y eficacia de BIBW2992 en pacientes con HNSCC no metastásico sin tratar (PREDICTOR)

Más de 500.000 nuevos pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) son diagnosticados cada año en todo el mundo. Los pacientes que recaen después de la terapia primaria para la enfermedad locorregional y aquellos que presentan metástasis a distancia tienen un pronóstico limitado.

La terapia farmacológica para el control del cáncer y la paliación de pacientes con SCCHN recurrente o metastásico es actualmente subóptima. En ensayos contemporáneos, las combinaciones de fármacos citotóxicos más activas tienen tasas de respuesta en el rango del 30 % y se asocian con toxicidades frecuentes y graves y mortalidad relacionada con el tratamiento.

El direccionamiento molecular se ha demostrado en oncología como una estrategia relevante en la terapéutica del cáncer. En marzo de 2006, la FDA anunció la aprobación de un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), cetuximab, para usar en combinación con radioterapia en pacientes con SCCHN localmente avanzado. Además, la adición de cetuximab al cisplatino y 5FU como terapia de primera línea en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico ha mejorado significativamente la supervivencia general en comparación con cisplatino y 5FU solos. Los datos de fase II de cetuximab administrado como monoterapia en pacientes SCCHN recurrentes o metastásicos que han progresado con la terapia basada en platino han demostrado una tasa de respuesta general del 13 % y una mediana de supervivencia de aproximadamente 6 meses. Los inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas de EGFR, como gefitinib y erlotinib, parecen ser ligeramente menos efectivos que cetuximab. Con base en estos resultados, la FDA también aprobó el uso de cetuximab como monoterapia para esta indicación en SCCHN recurrente o metastásico.

Sin embargo, a pesar de la alta expresión de EGFR en SCCHN, la monoterapia con inhibidores de EGFR solo ha tenido una actividad modesta. Los posibles mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas a EGFR implican mutaciones de EGFR y K-Ras, transición epitelio-mesénquima y activación de vías alternativas y posteriores. Las estrategias para optimizar la terapia dirigida a EGFR en el cáncer de cabeza y cuello implican la selección de los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse y el uso de terapias dirigidas a la red de vías involucradas en el crecimiento tumoral, la invasión, la angiogénesis y la metástasis.

Afatinib es un inhibidor dual irreversible de la tirosina quinasa EGFR y HER2. Los datos preclínicos sugieren que afatinib podría tener un espectro de actividad antitumoral más amplio que los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR. Los estudios in vivo e in vitro demostraron que afatinib muestra actividad antitumoral en modelos de pulmón resistentes a erlotinib/gefitinib. Afatinib se comparó favorablemente con cetuximab en SCCHN metastásico resistente al platino. Además, Afatinib ha mostrado una actividad antitumoral prometedora en el cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2 después del fracaso de trastuzumab y en los adenocarcinomas de pulmón metastásicos que albergan mutaciones activadoras de EGFR.

Hasta la fecha, los estudios de biomarcadores predictivos y farmacodinámicos se han realizado principalmente en pacientes metastásicos pretratados. Erlotinib ha sido el agente dirigido contra EGFR más estudiado en términos de identificación de biomarcadores en SCCHN. En el entorno metastásico, las biopsias secuenciales permitieron correlacionar posibles biomarcadores predictivos y farmacodinámicos con el resultado de los pacientes tratados con erlotinib. La disminución de p-EGFR en el tejido tumoral se asoció con un mayor tiempo hasta la progresión (TTP) y supervivencia general (SG) en un estudio. En otro estudio, los niveles elevados de p27 y p-STAT3 previos al tratamiento en el tejido tumoral pronosticaron TTP y OS prolongados, mientras que una disminución en p-EGFR, p-NFkB y p27 se correlacionó con un aumento de TTP, OS o ambos. Sin embargo, la falta de brazo de control impidió sacar ninguna conclusión definitiva. Un estudio evaluó erlotinib en el entorno neoadyuvante en pacientes no tratados con SCCHN operable. La expresión basal de p21 en tejido tumoral se correlacionó con la respuesta clínica al tratamiento. Pero nuevamente, la ausencia de un grupo de control en este último estudio impidió sacar conclusiones definitivas sobre el potencial valor predictivo y farmacodinámico de los biomarcadores bajo evaluación.

Las principales características de nuestro estudio son:

1. el entorno preoperatorio en pacientes no tratados con la ventaja de tener pacientes no tratados para los que es fácil obtener una muestra tumoral antes y después del tratamiento, durante la panendoscopia inicial y la cirugía, respectivamente
2. la aleatorización frente a ningún tratamiento, que es la única forma de poder extraer conclusiones sólidas sobre el potencial valor predictivo y farmacodinámico de los biomarcadores en evaluación. Los ensayos de fase II de un solo brazo solo pueden identificar marcadores pronósticos de actividad, pero no biomarcadores predictivos de actividad.

Es importante destacar que la cirugía no se retrasará en ningún caso por el estudio. Sin embargo, se requiere que la planificación de la cirugía permita a los pacientes recibir entre 21 y 28 días de tratamiento para participar en el estudio dada la fecha prevista de la cirugía.