Forskning av biomarkörer för aktivitet och effekt av BIBW2992 hos obehandlade icke-metastaserande HNSCC-patienter (PREDICTOR)

Mer än 500 000 nya patienter med skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN) diagnostiseras varje år runt om i världen. Patienter som återfaller efter primärbehandling för lokoregional sjukdom och de som uppträder med fjärrmetastaser har begränsad prognos.

Läkemedelsbehandling för cancerkontroll och palliation av patienter med återkommande eller metastaserande SCCHN är för närvarande suboptimal. I samtida prövningar har de mest aktiva cytotoxiska läkemedelskombinationerna svarsfrekvenser i intervallet 30 % och är associerade med frekventa och allvarliga toxiciteter och behandlingsrelaterad dödlighet.

Molekylär inriktning har visats inom onkologi som en relevant strategi inom cancerterapi. I mars 2006 tillkännagav FDA godkännandet av en chimär monoklonal antikropp mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), cetuximab, för användning i kombination med strålbehandling hos patienter med lokalt avancerad SCCHN. Dessutom har tillägget av cetuximab till cisplatin och 5FU som förstahandsbehandling hos patienter med återkommande eller metastaserande SCCHN signifikant förbättrat den totala överlevnaden jämfört med enbart cisplatin och 5FU. Fas II-data för cetuximab givet som monoterapi hos patienter med återkommande eller metastaserande SCCHN som har utvecklats med platinabaserad behandling har visat en total svarsfrekvens på 13 % och en medianöverlevnad på cirka 6 månader. Små molekyler tyrosinkinashämmare av EGFR, såsom gefitinib och erlotinib, verkar vara något mindre effektiva än cetuximab. Baserat på dessa resultat har FDA också godkänt användning av cetuximab som monoterapi för denna indikation vid återkommande eller metastaserande SCCHN.

Trots högt uttryck av EGFR i SCCHN har EGFR-hämmare monoterapi endast haft måttlig aktivitet. Potentiella mekanismer för resistens mot EGFR-riktade terapier involverar EGFR- och K-Ras-mutationer, epitel-mesenkymal övergång och aktivering av alternativa och nedströms vägar. Strategier för att optimera EGFR-riktad terapi vid huvud- och halscancer involverar valet av patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av och användningen av terapier för att rikta in sig på nätverket av vägar involverade i tumörtillväxt, invasion, angiogenes och metastaser.

Afatinib är en irreversibel dubbel hämmare av EGFR och HER2 tyrosinkinas. Prekliniska data tyder på att Afatinib kan ha ett större spektrum av antitumöraktivitet än EGFR-tyrosinkinashämmare. In vivo och in vitro-studier visade verkligen att Afatinib uppvisar antitumöraktivitet i erlotinib/gefitinib-resistenta lungmodeller. Afatinib jämfördes positivt med cetuximab vid platinaresistent metastaserande SCCHN. Dessutom har Afatinib visat lovande antitumöraktivitet vid HER2-överuttryckande metastaserande bröstcancer efter trastuzumabsvikt och vid metastaserande adenokarcinom i lungan som innehåller EGFR-aktiverande mutationer.

Hittills har prediktiva och farmakodynamiska biomarkörstudier mestadels utförts på förbehandlade metastaserande patienter. Erlotinib har varit det mest studerade EGFR-riktade medlet när det gäller identifiering av biomarkörer i SCCHN. I den metastatiska miljön möjliggjorde sekventiella biopsier att korrelera potentiella prediktiva och farmakodynamiska biomarkörer med resultatet av patienter som behandlades med erlotinib. Minskningen av p-EGFR i tumörvävnad var associerad med ökad tid-till-progression (TTP) och total överlevnad (OS) i en studie. I en annan studie förutspådde förhöjda nivåer av p27 och p-STAT3 före behandling i tumörvävnad förlängd TTP och OS, medan en minskning av p-EGFR, p-NFkB och p27 korrelerade med ökad TTP, OS eller båda. Avsaknaden av kontrollarm hindrade dock att dra någon definitiv slutsats. En studie utvärderade erlotinib i neoadjuvant miljö hos obehandlade patienter med opererbar SCCHN. Baslinjeuttryck av p21 i tumörvävnad korrelerade med kliniskt svar på behandling. Men återigen, frånvaron av kontrollarm i denna senare studie förhindrade att dra definitiva slutsatser om det potentiella prediktiva och farmakodynamiska värdet av biomarkörerna under utvärdering.

De viktigaste egenskaperna hos vår studie är:

1. den preoperativa miljön hos obehandlade patienter med fördelen att ha obehandlade patienter för vilka det är lätt att få tumörprover före och efter behandling, under initial panendoskopi respektive operation
2. randomiseringen kontra ingen behandling vilket är det enda sättet att kunna dra robusta slutsatser om det potentiella prediktiva och farmakodynamiska värdet av de biomarkörer som utvärderas. Enarmade fas II-studier kan endast identifiera prognostiska markörer för aktivitet, men inte prediktiva biomarkörer för aktivitet.

Viktigt är att operationen inte kommer att försenas i något fall av studien. Det krävs dock att planeringen av operationen gör det möjligt för patienter att få mellan 21 och 28 dagars behandling för att delta i studien givet det planerade operationsdatumet.