Badanie biomarkerów aktywności i skuteczności BIBW2992 u nieleczonych pacjentów z HNSCC bez przerzutów (PREDICTOR)

Każdego roku na całym świecie diagnozuje się ponad 500 000 nowych pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN). Rokowanie u pacjentów, u których doszło do nawrotu po pierwotnym leczeniu choroby lokoregionalnej oraz u pacjentów z odległymi przerzutami, jest ograniczone.

Farmakoterapia w celu kontroli raka i leczenia paliatywnego pacjentów z nawracającym lub przerzutowym SCCHN jest obecnie nieoptymalna. We współczesnych badaniach najbardziej aktywne kombinacje leków cytotoksycznych dają odsetek odpowiedzi w zakresie 30% i są związane z częstymi i ciężkimi toksycznościami oraz śmiertelnością związaną z leczeniem.

Celowanie molekularne zostało wykazane w onkologii jako odpowiednia strategia w leczeniu raka. W marcu 2006 roku FDA ogłosiła zatwierdzenie chimerycznego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), cetuksymabowi, do stosowania w połączeniu z radioterapią u pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN. Ponadto dodanie cetuksymabu do cisplatyny i 5FU jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym SCCHN znacząco poprawiło całkowity czas przeżycia w porównaniu z samą cisplatyną i 5FU. Dane fazy II dotyczące cetuksymabu podawanego w monoterapii pacjentom z SCCHN z nawrotem lub przerzutami, u których doszło do progresji po terapii opartej na pochodnych platyny, wykazały ogólny odsetek odpowiedzi wynoszący 13% i medianę przeżycia wynoszącą około 6 miesięcy. Małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, takie jak gefitynib i erlotynib, wydają się być nieco mniej skuteczne niż cetuksymab. Na podstawie tych wyników FDA zatwierdziła również stosowanie cetuksymabu w monoterapii w tym wskazaniu w nawracającym lub przerzutowym SCCHN.

Jednak pomimo wysokiej ekspresji EGFR w SCCHN, monoterapia inhibitorem EGFR wykazywała jedynie niewielką aktywność. Potencjalne mechanizmy oporności na terapie ukierunkowane na EGFR obejmują mutacje EGFR i K-Ras, przejście nabłonkowo-mezenchymalne oraz aktywację alternatywnych i dalszych szlaków. Strategie mające na celu optymalizację terapii ukierunkowanej na EGFR w raku głowy i szyi obejmują selekcję pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści, oraz zastosowanie terapii ukierunkowanych na sieć szlaków zaangażowanych we wzrost guza, inwazję, angiogenezę i przerzuty.

Afatynib jest nieodwracalnym podwójnym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR i HER2. Dane przedkliniczne sugerują, że afatynib może mieć szersze spektrum aktywności przeciwnowotworowej niż inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. Badania in vivo i in vitro rzeczywiście wykazały, że afatynib wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach płuc opornych na erlotynib/gefitinib. Afatynib w porównaniu z cetuksymabem w przerzutowym SCCHN opornym na platynę. Ponadto afatynib wykazał obiecującą aktywność przeciwnowotworową w przerzutowym raku piersi z nadekspresją HER2 po niepowodzeniu trastuzumabu oraz w przerzutowych gruczolakorakach płuc z mutacjami aktywującymi EGFR.

Do tej pory badania biomarkerów prognostycznych i farmakodynamicznych przeprowadzano głównie u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutami. Erlotynib był najczęściej badanym środkiem ukierunkowanym na EGFR pod względem identyfikacji biomarkerów w SCCHN. W przypadku przerzutów sekwencyjne biopsje pozwoliły skorelować potencjalne biomarkery prognostyczne i farmakodynamiczne z wynikami pacjentów leczonych erlotynibem. W jednym badaniu zmniejszenie p-EGFR w tkance nowotworowej wiązało się ze zwiększonym czasem do progresji (TTP) i całkowitym przeżyciem (OS). W innym badaniu podwyższone poziomy p27 i p-STAT3 przed leczeniem w tkance nowotworowej przewidywały przedłużony TTP i OS, podczas gdy spadek p-EGFR, p-NFkB i p27 korelował ze zwiększonym TTP, OS lub obydwoma. Jednak brak ramienia kontrolnego uniemożliwił wyciągnięcie ostatecznych wniosków. W jednym badaniu oceniano erlotynib w leczeniu neoadiuwantowym u nieleczonych pacjentów z operacyjnym SCCHN. Wyjściowa ekspresja p21 w tkance nowotworowej korelowała z odpowiedzią kliniczną na leczenie. Ale znowu brak grupy kontrolnej w tym późniejszym badaniu uniemożliwił wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących potencjalnej wartości predykcyjnej i farmakodynamicznej ocenianych biomarkerów.

Główne cechy naszego badania to:

1. ustawienie przedoperacyjne u pacjentów nieleczonych z korzyścią w postaci obecności nieleczonych pacjentów, u których łatwo jest pobrać próbkę guza przed i po leczeniu, odpowiednio podczas wstępnej panendoskopii i operacji
2. randomizacja kontra brak leczenia, co jest jedynym sposobem na wyciągnięcie solidnych wniosków dotyczących potencjalnej wartości predykcyjnej i farmakodynamicznej ocenianych biomarkerów. Jednoramienne badania fazy II mogą identyfikować jedynie prognostyczne markery aktywności, ale nie prognostyczne biomarkery aktywności.

Co ważne, operacja w żadnym wypadku nie zostanie opóźniona przez badanie. Wymagane jest jednak, aby planowanie operacji umożliwiło pacjentom otrzymanie od 21 do 28 dni leczenia, aby wziąć udział w badaniu, biorąc pod uwagę planowany termin operacji.