치료받지 않은 비전이성 HNSCC 환자에서 BIBW2992의 활성 및 효능에 대한 바이오마커 연구 (PREDICTOR)
치료되지 않은 비전이성 두경부 편평 세포 암종 환자에서 생물학적 활성 및 효능의 예측 및 약력학적 바이오마커 식별을 목표로 하는 수술 전 아파티닙(BIBW2992)의 다심 무작위 2상 연구
연구 개요
상세 설명
전 세계적으로 매년 500,000명 이상의 새로운 두경부 편평 세포 암종(SCCHN) 환자가 진단됩니다. 국소 질환에 대한 1차 요법 후 재발하는 환자 및 원격 전이를 나타내는 환자는 예후가 제한적입니다.
재발성 또는 전이성 SCCHN 환자의 암 조절 및 완화를 위한 약물 요법은 현재 최적이 아닙니다. 현대 시험에서 가장 활동적인 세포 독성 약물 조합은 30% 범위의 반응률을 가지며 빈번하고 심각한 독성 및 치료 관련 사망과 관련이 있습니다.
분자 표적화는 암 치료제의 관련 전략으로서 종양학에서 입증되었습니다. 2006년 3월 FDA는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 키메라 단일 클론 항체인 cetuximab을 국소적으로 진행된 SCCHN 환자의 방사선 요법과 함께 사용하도록 승인했다고 발표했습니다. 또한, 재발성 또는 전이성 SCCHN 환자에서 1차 요법으로 시스플라틴 및 5FU에 세툭시맙을 추가하면 시스플라틴 및 5FU 단독 요법에 비해 전체 생존율이 크게 향상되었습니다. 백금 기반 요법으로 진행된 재발성 또는 전이성 SCCHN 환자에서 단일 요법으로 제공된 cetuximab의 2상 데이터는 전체 반응률이 13%이고 평균 생존 기간이 약 6개월인 것으로 나타났습니다. 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 EGFR의 소분자 티로신 키나제 억제제는 세툭시맙보다 약간 덜 효과적인 것으로 보입니다. 이러한 결과를 바탕으로 FDA는 재발성 또는 전이성 SCCHN에서 이 적응증에 대한 세툭시맙 단독요법 사용도 승인했습니다.
그러나, SCCHN에서 EGFR의 높은 발현에도 불구하고, EGFR 억제제 단독 요법은 단지 적당한 활성만을 가졌다. EGFR 표적 요법에 대한 내성의 잠재적 메커니즘에는 EGFR 및 K-Ras 돌연변이, 상피-중간엽 전이, 대체 및 하류 경로의 활성화가 포함됩니다. 두경부암에서 EGFR 표적 요법을 최적화하기 위한 전략에는 가장 혜택을 받을 가능성이 높은 환자를 선택하고 종양 성장, 침습, 혈관신생 및 전이와 관련된 경로 네트워크를 표적으로 하는 요법의 사용이 포함됩니다.
아파티닙은 EGFR 및 HER2 티로신 키나아제의 비가역적 이중 억제제입니다. 전임상 데이터는 Afatinib이 EGFR 티로신 키나아제 억제제보다 더 큰 범위의 항종양 활성을 가질 수 있음을 시사합니다. 생체 내 및 시험관 내 연구는 실제로 Afatinib이 erlotinib/gefitinib 내성 폐 모델에서 항종양 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. Afatinib은 백금 내성 전이성 SCCHN에서 cetuximab에 유리하게 비교되었습니다. 또한, 아파티닙은 트라스투주맙 실패 후 HER2 과발현 전이성 유방암 및 EGFR 활성화 돌연변이가 있는 폐의 전이성 선암종에서 유망한 항종양 활성을 보였습니다.
현재까지 예측 및 약력학적 바이오마커 연구는 대부분 전이성 전이 환자에서 수행되었습니다. 엘로티닙은 SCCHN에서 바이오마커 식별 측면에서 가장 많이 연구된 EGFR 표적 제제였습니다. 전이성 환경에서 순차적 생검을 통해 잠재적인 예측 및 약력학적 바이오마커와 엘로티닙으로 치료받은 환자의 결과를 연관시킬 수 있었습니다. 종양 조직에서 p-EGFR의 감소는 한 연구에서 진행 시간(TTP) 및 전체 생존(OS) 증가와 관련이 있었습니다. 또 다른 연구에서, p-EGFR, p-NFkB 및 p27의 감소는 증가된 TTP, OS 또는 둘 다와 상관관계가 있는 반면, 종양 조직에서 치료 전 p27 및 p-STAT3의 증가된 수준은 연장된 TTP 및 OS를 예측했습니다. 그러나 컨트롤 암이 없기 때문에 확실한 결론을 도출할 수 없었습니다. 한 연구는 수술 가능한 SCCHN이 있는 치료받지 않은 환자의 신보강 설정에서 에를로티닙을 평가했습니다. 종양 조직에서 기준선 p21 발현은 치료에 대한 임상적 반응과 상관관계가 있었습니다. 그러나 이 후기 연구에서 대조군이 없었기 때문에 평가 중인 바이오마커의 잠재적인 예측 및 약력학적 가치에 관한 결정적인 결론을 도출할 수 없었습니다.
우리 연구의 주요 특징은 다음과 같습니다.
- 미치료 환자의 수술 전 설정으로 초기 범내시경 검사 및 수술 시 각각 치료 전 및 치료 후 종양 검체 채취가 용이한 미치료 환자가 있다는 장점이 있음
- 평가 중인 바이오마커의 잠재적인 예측 및 약력학적 가치에 관한 강력한 결론을 도출할 수 있는 유일한 방법인 무작위화 대 치료 없음. 단일군 2상 시험은 활동의 예후 지표만 식별할 수 있지만 활동의 예측 바이오마커는 식별할 수 없습니다.
중요한 것은 연구로 인해 어떤 경우에도 수술이 지연되지 않는다는 것입니다. 그러나 수술 계획은 계획된 수술 날짜를 고려하여 환자가 연구에 참여하기 위해 21일에서 28일 사이의 치료를 받을 수 있도록 해야 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Angers, 프랑스
- CHU d'Angers
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Angers, 프랑스
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site Paul Papin
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Caen, 프랑스, 14000
- Centre Francois Baclesse
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Lyon, 프랑스, 69373
- Centre Leon Berard
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Nantes, 프랑스
- CHU de Nantes
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Nice, 프랑스, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
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Paris, 프랑스, 75248
- Institut Curie
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Saint-Herblain, 프랑스
- Institut de Cancérologie de l'Ouest - Site René Gauducheau
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Toulouse, 프랑스, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Vandoeuvre les Nancy, 프랑스, 54511
- Centre Alexis Vautrin
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Villejuif, 프랑스, 94800
- Institut Gustave Roussy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 나이 > 18세
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 구강, 구인두, 후두 또는 하인두의 편평 세포 암종으로, 이전에 치료되지 않았으며 수술을 통한 근치적 치료가 가능합니다. 잠복 원발성 SCCHN 진단을 받은 환자는 관련 임상 기록을 검토한 후 책임 연구원의 동의가 있는 경우에만 등록할 수 있습니다.
- T2-4N0-2 종양(T2N0 후두내 종양 제외)
- PET CT 스캔으로 결정된 전이의 부재
- 환자가 21일에서 28일 사이의 치료를 받을 수 있는 수술 계획 날짜
- ECOG 수행 상태 ≤ 2
- 적절한 골수 기능(절대 호중구 수 > 1,000 세포/mm³, 혈소판 > 75,000 세포/mm³)
- 적절한 간 기능(총 빌리루빈 ≤ 1.5 x UNL[정상 상한], AST 또는 ALT ≤ 3 x UNL)
- 적절한 신장 기능(혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x UNL)
- 적절한 심장 기능(연구 치료 시작 전 4주 이내에 MUGA 스캔 또는 심초음파로 측정했을 때 정상적인 좌심실 박출률[LVEF] ≥ 50%)
- 가임 가능성이 있는 환자는 치료 중 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 가임 여성은 등록 전 7일 이내에 음성 혈청 베타-HCG 임신 검사를 받아야 하고/하거나 첫 번째 연구 치료제 투여 전 48시간 전에 소변 임신을 해야 합니다.
- 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
- 환자는 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
- 환자는 사회보장제도에 가입되어 있어야 합니다.
- 환자 정보 및 서면 동의서 서명
제외 기준:
- 비인두 또는 피부의 두경부 암종의 원발 부위
- T1N0 종양 및 T2N0 후두내 종양
- 1차 치료 수술 대상자가 아닌 환자
- 환자가 21~28일의 치료를 받지 못하게 하는 수술 계획
- 화학 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 호르몬 요법(류프로라이드 또는 기타 GnRH 작용제 제외)과 같은 다른 항암 약물을 연구 약물의 첫 투여 전 30일 이내에 받고 연구 치료를 받는 환자.
- 다른 항암 비약물 요법을 받는 환자: 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내 및 연구 치료 동안 방사선 또는 종양 색전술.
- 항비타민 K(AVK)로 치료 중인 환자. 저분자량 헤파린(LMWH)이 허용됩니다.
- 조절되지 않는 감염 환자
- 조절되지 않는 당뇨병을 포함하여 연구 참여를 손상시킬 수 있는 다른 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 질병이 있는 환자,
- 조절되지 않는 고혈압, 울혈성 심부전 NYHA 분류 > III, 불안정 협심증, 무작위 배정 전 6개월 이내의 심근 경색 또는 잘 조절되지 않는 부정맥, 만성 간 또는 신장 질환, 심하게 손상된 폐 기능
- 주요 증상으로 설사를 동반한 심각하거나 최근의 급성 위장 장애. 크론병, 흡수장애 또는 CTCAE 등급 >1 임의 병인의 설사
- 알려진 기존 간질성 폐질환(ILD)
- 강력한 P-gp 억제제(Cyclosporin, Erythromycin, Ketoconazole, Itraconazole, Quinidine, Phenobarbital salt with Quinidine, Ritonavir, Valspodar, Verapamil 포함) 또는 유도제(St John's wort, rifampicin 포함)로 코메디케이션을 필요로 하는 환자
- HIV, 활성 B형 및/또는 C형 간염 감염이 알려진 환자
- 임산부, 임신 가능성이 있거나 수유 중인 여성
- 연구 프로토콜 및 후속 일정 준수를 방해할 수 있는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건을 가진 환자 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다.
- 스크리닝 방문 전 및/또는 연구 기간 동안 30일 이내에 다른 조사 약물을 받은 환자
- 생물학적 조사에 참여하기를 꺼리는 환자
- 개인적으로 자유를 박탈당하거나 튜터의 권한 아래에 놓이는 경우
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: A군: 매일 os당 Afatinib 40mg
A군에 무작위로 배정된 환자는 수술 날짜에 따라 1일부터 14일에서 28일 동안 단일 경구 용량의 Afatinib을 복용하게 됩니다.
투약 일수는 환자가 수술 전 최대 7일 동안 치료를 중단하도록 선택됩니다.
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수술 날짜에 따라 14~28일 동안 매일 os당 Afatinib 40mg
다른 이름들:
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간섭 없음: 팔 B : 수술 전 치료 없음
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Afatinib 활성의 잠재적 예측 생물학적 마커
기간: 치료 시작 후 15일(FDG-PET 평가) 및 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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베이스라인 잠재 바이오마커와
예측 바이오마커를 확인하기 위해 초기 종양 생검에 대해 다음과 같은 중개 연구가 수행됩니다.
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치료 시작 후 15일(FDG-PET 평가) 및 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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아파티닙 활성의 잠재적 약력학적 생물학적 마커
기간: 치료 시작 후 15일(FDG-PET 평가) 및 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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잠재적 바이오마커(치료 전 생검 및 수술 표본에서)의 하향 또는 상향 조절과
약력학적 바이오마커를 확인하기 위해 초기 종양 생검 및 수술 표본에 대해 다음과 같은 중개 연구를 수행할 예정입니다.
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치료 시작 후 15일(FDG-PET 평가) 및 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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아파티닙의 효능
기간: 치료 시작 후 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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- 효능은 기준선과 수술(치료 종료) 사이의 종양 감소로 정의됩니다.
방사선 반응은 머리와 목의 CT/MRI에서 평가됩니다.
종양 크기는 RECIST 1.1의 측정 규칙에 따라 2개의 표적 병변의 합이 됩니다.
주목할만한 점은 림프절은 가장 작은 직경이 ≥15mm인 경우에만 표적 병변으로 간주될 수 있다는 것입니다(RECIST 1.1에 따름).
림프절 측정은 가장 작은 직경을 측정하는 것입니다(RECIST 1.1에 따름).
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치료 시작 후 약 21일(CT 스캔 또는 MRI 평가)
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아파티닙의 독성
기간: 수술 전까지 매주.
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독성은 NCI CTC-AE v4.0 기준에 따라 평가됩니다.
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수술 전까지 매주.
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병리학적 반응
기간: 수술 표본에
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완전한 병리학적 반응은 원발성 종양 및 림프절의 수술 표본에 침윤성 암 세포가 없는 것으로 정의됩니다.
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수술 표본에
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Christophe Le Tourneau, Institut Curie Paris
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- GEP11/1010
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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아파티닙에 대한 임상 시험
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Samsung Medical CenterAstraZeneca알려지지 않은
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Boehringer Ingelheim종료됨