BIBW2992:n aktiivisuuden ja tehon biomarkkereiden tutkimus hoitamattomilla ei-metastaattisilla HNSCC-potilailla (PREDICTOR)

Yli 500 000 uutta potilasta, joilla on pään ja kaulan okasolusyöpä (SCCHN), diagnosoidaan vuosittain ympäri maailmaa. Potilailla, jotka uusiutuvat lokoregionaalisen taudin ensisijaisen hoidon jälkeen, ja niillä, joilla on etäpesäkkeitä, ennuste on rajallinen.

Lääkehoito syövän hallintaan ja potilaiden, joilla on uusiutuva tai metastaattinen SCCHN, lievittäminen ei ole tällä hetkellä optimaalista. Nykyisissä kokeissa aktiivisimpien sytotoksisten lääkeyhdistelmien vasteprosentti on 30 %, ja niihin liittyy toistuvia ja vakavia toksisuuksia ja hoitoon liittyvää kuolleisuutta.

Molekyylikohdennus on osoitettu onkologiassa relevanttina strategiana syövän hoidossa. Maaliskuussa 2006 FDA ilmoitti hyväksyvänsä epidermaalista kasvutekijäreseptoria (EGFR) vastaan ​​suunnatun kimeerisen monoklonaalisen vasta-aineen, setuksimabin, käytettäväksi yhdessä sädehoidon kanssa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt SCCHN. Lisäksi setuksimabin lisääminen sisplatiiniin ja 5FU:han ensilinjan hoitona potilailla, joilla on uusiutuva tai metastaattinen SCCHN, on parantanut merkittävästi kokonaiseloonjäämistä verrattuna pelkkään sisplatiiniin ja 5FU:han. Vaiheen II tiedot setuksimabista monoterapiana uusiutuneilla tai metastaattisilla SCCHN-potilailla, jotka ovat edenneet platinapohjaisella hoidolla, ovat osoittaneet kokonaisvasteprosentin 13 % ja eloonjäämisajan mediaani noin 6 kuukautta. Pienet molekyylit EGFR:n tyrosiinikinaasiestäjät, kuten gefitinibi ja erlotinibi, näyttävät olevan hieman vähemmän tehokkaita kuin setuksimabi. Näiden tulosten perusteella FDA on myös hyväksynyt setuksimabin monoterapian käytön tähän indikaatioon uusiutuvassa tai metastaattisessa SCCHN:ssa.

Huolimatta EGFR:n korkeasta ilmentymisestä SCCHN:ssä, EGFR-inhibiittorimonoterapialla on ollut vain vaatimaton aktiivisuus. Mahdollisiin resistenssin mekanismeihin EGFR:ään kohdistetuille hoidoille kuuluvat EGFR- ja K-Ras-mutaatiot, epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä ja vaihtoehtoisten ja alavirran kulkureittien aktivaatio. Strategiat EGFR-kohdistetun hoidon optimoimiseksi pään ja kaulan syövän hoidossa sisältävät potilaiden valinnan, jotka todennäköisimmin hyötyvät, ja hoitojen käyttöä tuumorin kasvuun, tunkeutumiseen, angiogeneesiin ja metastaaseihin liittyvien reittien verkostoon kohdistamiseksi.

Afatinibi on EGFR:n ja HER2-tyrosiinikinaasin peruuttamaton kaksoisestäjä. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että afatinibillä saattaa olla laajempi antituumorivaikutus kuin EGFR-tyrosiinikinaasin estäjillä. In vivo- ja in vitro -tutkimukset osoittivat todellakin, että afatinibillä on kasvaimia estävää vaikutusta erlotinibi/gefitinibiresistenteissä keuhkomalleissa. Afatinibi verrattuna setuksimabiin platinaresistentissä metastaattisessa SCCHN:ssä. Lisäksi afatinibi on osoittanut lupaavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta HER2:ta yli-ilmentävässä metastaattisessa rintasyövässä trastutsumabin epäonnistumisen jälkeen ja metastaattisissa keuhkojen adenokarsinoomissa, joissa on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita.

Tähän mennessä ennustavia ja farmakodynaamisia biomarkkeritutkimuksia on tehty enimmäkseen esihoidetuilla metastaattisilla potilailla. Erlotinibi on ollut tutkituin EGFR-kohdennettu aine biomarkkerien tunnistamisessa SCCHN:ssä. Metastaattisissa olosuhteissa peräkkäiset biopsiat mahdollistivat potentiaalisten ennustavien ja farmakodynaamisten biomarkkerien korreloinnin erlotinibillä hoidettujen potilaiden tulosten kanssa. P-EGFR:n lasku kasvainkudoksessa liittyi pidentyneeseen etenemiseen kuluvaan aikaan (TTP) ja kokonaiseloonjäämiseen (OS) yhdessä tutkimuksessa. Toisessa tutkimuksessa kohonneet p27:n ja p-STAT3:n hoitoa edeltävät tasot kasvainkudoksessa ennustivat pitkittyneen TTP:n ja OS:n, kun taas p-EGFR:n, p-NFkB:n ja p27:n lasku korreloi kohonneen TTP:n, OS:n tai molempien kanssa. Valvontaosaston puute esti kuitenkin lopullisten johtopäätösten tekemisen. Yhdessä tutkimuksessa arvioitiin erlotinibia neoadjuvanttihoitona hoitamattomilla potilailla, joilla oli leikattavissa oleva SCCHN. Perustason p21-ilmentyminen kasvainkudoksessa korreloi kliinisen vasteen kanssa hoitoon. Mutta jälleen kerran, kontrolliryhmän puuttuminen tässä myöhemmässä tutkimuksessa esti lopullisten johtopäätösten tekemisen arvioitavien biomarkkerien mahdollisesta ennustavasta ja farmakodynaamisesta arvosta.

Tutkimuksemme pääpiirteet ovat:

1. ennen leikkausta hoitamattomien potilaiden etuna, että heillä on hoitamattomia potilaita, joilta on helppo saada kasvainnäyte ennen hoitoa ja sen jälkeen ensimmäisen panendoskopian ja leikkauksen aikana.
2. satunnaistaminen vs. ei hoitoa, mikä on ainoa tapa tehdä vankat johtopäätökset arvioitavien biomarkkerien mahdollisesta ennustavasta ja farmakodynaamisesta arvosta. Yhden käden vaiheen II tutkimukset voivat tunnistaa vain aktiivisuuden prognostisia markkereita, mutta eivät aktiivisuuden ennustavia biomarkkereita.

Tärkeää on, että tutkimus ei missään tapauksessa viivästy leikkausta. On kuitenkin välttämätöntä, että leikkauksen suunnittelu mahdollistaa sen, että potilaat saavat 21–28 päivää hoitoa voidakseen osallistua tutkimukseen suunniteltuna leikkauspäivänä.