Recherche de biomarqueurs d'activité et d'efficacité de BIBW2992 chez des patients HNSCC non métastatiques non traités (PREDICTOR)

Plus de 500 000 nouveaux patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (SCCHN) sont diagnostiqués chaque année dans le monde. Les patients qui rechutent après un traitement primaire pour une maladie locorégionale et ceux qui présentent des métastases à distance ont un pronostic limité.

La pharmacothérapie pour le contrôle du cancer et la palliation des patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique est actuellement sous-optimale. Dans les essais contemporains, les combinaisons de médicaments cytotoxiques les plus actifs ont des taux de réponse de l'ordre de 30 % et sont associées à des toxicités fréquentes et graves et à une mortalité liée au traitement.

Le ciblage moléculaire a été démontré en oncologie comme une stratégie pertinente dans la thérapeutique du cancer. En mars 2006, la FDA a annoncé l'approbation d'un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), le cetuximab, à utiliser en association avec la radiothérapie chez les patients atteints de SCCHN localement avancé. De plus, l'ajout du cetuximab au cisplatine et au 5FU comme traitement de première ligne chez les patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique a considérablement amélioré la survie globale par rapport au cisplatine et au 5FU seuls. Les données de phase II du cétuximab administré en monothérapie chez des patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique qui ont progressé sous traitement à base de platine ont démontré un taux de réponse globale de 13 % et une survie médiane d'environ 6 mois. Les petites molécules tyrosine kinases inhibitrices de l'EGFR, telles que le gefitinib et l'erlotinib, semblent être légèrement moins efficaces que le cetuximab. Sur la base de ces résultats, la FDA a également approuvé l'utilisation du cétuximab en monothérapie pour cette indication dans le SCCHN récurrent ou métastatique.

Cependant, malgré une expression élevée de l'EGFR dans le SCCHN, la monothérapie par inhibiteur de l'EGFR n'a eu qu'une activité modeste. Les mécanismes potentiels de résistance aux thérapies ciblées sur l'EGFR impliquent des mutations de l'EGFR et de K-Ras, la transition épithéliale-mésenchymateuse et l'activation de voies alternatives et en aval. Les stratégies visant à optimiser la thérapie ciblée par l'EGFR dans le cancer de la tête et du cou impliquent la sélection des patients les plus susceptibles d'en bénéficier et l'utilisation de thérapies pour cibler le réseau de voies impliquées dans la croissance tumorale, l'invasion, l'angiogenèse et les métastases.

L'afatinib est un double inhibiteur irréversible de l'EGFR et de la tyrosine kinase HER2. Les données précliniques suggèrent que l'Afatinib pourrait avoir une activité antitumorale à plus large spectre que les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR. Des études in vivo et in vitro ont en effet montré que l'Afatinib présente une activité antitumorale dans des modèles pulmonaires résistants à l'erlotinib/gefitinib. L'afatinib se comparait favorablement au cetuximab dans le SCCHN métastatique résistant au platine. En outre, l'afatinib a montré une activité antitumorale prometteuse dans le cancer du sein métastatique surexprimant HER2 après échec du trastuzumab et dans les adénocarcinomes métastatiques du poumon porteurs de mutations activatrices de l'EGFR.

À ce jour, les études de biomarqueurs prédictifs et pharmacodynamiques ont principalement été réalisées chez des patients métastatiques prétraités. L'erlotinib a été l'agent ciblant l'EGFR le plus étudié en termes d'identification de biomarqueurs dans le SCCHN. Dans le cadre métastatique, des biopsies séquentielles ont permis de corréler des biomarqueurs prédictifs et pharmacodynamiques potentiels avec le devenir des patients traités par erlotinib. La diminution du p-EGFR dans le tissu tumoral était associée à une augmentation du temps de progression (TTP) et de la survie globale (OS) dans une étude. Dans une autre étude, des niveaux élevés de p27 et de p-STAT3 avant le traitement dans le tissu tumoral prédisaient un TTP et une SG prolongés, tandis qu'une diminution de p-EGFR, p-NFkB et p27 était corrélée à une augmentation du TTP, de la SG ou des deux. Cependant, l'absence de bras de contrôle a empêché de tirer une conclusion définitive. Une étude a évalué l'erlotinib dans le cadre néoadjuvant chez des patients non traités atteints de SCCHN opérable. L'expression de base de p21 dans le tissu tumoral était corrélée à la réponse clinique au traitement. Mais encore une fois, l'absence de bras contrôle dans cette dernière étude a empêché de tirer des conclusions définitives concernant la valeur prédictive et pharmacodynamique potentielle des biomarqueurs évalués.

Les principales caractéristiques de notre étude sont :

1. le cadre préopératoire chez les patients non traités avec l'avantage d'avoir des patients non traités pour lesquels il est facile d'obtenir un échantillon de tumeur avant et après le traitement, lors de la panendoscopie initiale et de la chirurgie, respectivement
2. la randomisation versus absence de traitement qui est le seul moyen de pouvoir tirer des conclusions robustes quant à la valeur prédictive et pharmacodynamique potentielle des biomarqueurs évalués. Les essais de phase II à un seul bras ne peuvent identifier que des marqueurs pronostiques d'activité, mais pas des biomarqueurs prédictifs d'activité.

Surtout, la chirurgie ne sera en aucun cas retardée par l'étude. Cependant, il est nécessaire que la planification de la chirurgie permette aux patients de recevoir entre 21 et 28 jours de traitement pour participer à l'étude compte tenu de la date prévue de la chirurgie.