Исследование биомаркеров активности и эффективности BIBW2992 у нелеченных неметастатических пациентов с ПРГШ (PREDICTOR)

Ежегодно в мире диагностируется более 500 000 новых пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN). Пациенты с рецидивом после первичной терапии местно-регионарного заболевания и пациенты с отдаленными метастазами имеют ограниченный прогноз.

Лекарственная терапия для контроля рака и паллиативного лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим SCCHN в настоящее время неоптимальна. В современных испытаниях наиболее активные комбинации цитотоксических препаратов имеют частоту ответа в диапазоне 30% и связаны с частыми и тяжелыми проявлениями токсичности и смертностью, связанной с лечением.

Молекулярное нацеливание было продемонстрировано в онкологии как соответствующая стратегия в терапии рака. В марте 2006 года FDA объявило об одобрении химерного моноклонального антитела против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), цетуксимаба, для использования в сочетании с лучевой терапией у пациентов с местнораспространенным SCCHN. Кроме того, добавление цетуксимаба к цисплатину и 5ФУ в качестве терапии первой линии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим SCCHN значительно улучшило общую выживаемость по сравнению с монотерапией цисплатином и 5ФУ. Данные фазы II о применении цетуксимаба в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим SCCHN, у которых наблюдалось прогрессирование на терапии на основе платины, продемонстрировали общую частоту ответа 13% и медиану выживаемости около 6 месяцев. Небольшие молекулы ингибиторов тирозинкиназы EGFR, такие как гефитиниб и эрлотиниб, по-видимому, несколько менее эффективны, чем цетуксимаб. На основании этих результатов FDA также одобрило монотерапию цетуксимабом по этому показанию при рецидивирующей или метастатической SCCHN.

Однако, несмотря на высокую экспрессию EGFR при SCCHN, монотерапия ингибитором EGFR имела лишь умеренную активность. Потенциальные механизмы резистентности к терапии, нацеленной на EGFR, включают мутации EGFR и K-Ras, эпителиально-мезенхимальный переход и активацию альтернативных и нижестоящих путей. Стратегии по оптимизации терапии, направленной на EGFR, при раке головы и шеи включают в себя отбор пациентов, которые, скорее всего, получат пользу, и использование методов лечения, нацеленных на сеть путей, участвующих в росте опухоли, инвазии, ангиогенезе и метастазировании.

Афатиниб является необратимым двойным ингибитором тирозинкиназы EGFR и HER2. Доклинические данные свидетельствуют о том, что афатиниб может обладать более широким спектром противоопухолевой активности, чем ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Исследования in vivo и in vitro действительно показали, что афатиниб проявляет противоопухолевую активность в моделях легких, устойчивых к эрлотинибу/гефитинибу. Афатиниб выгодно отличался от цетуксимаба при резистентном к платине метастатическом SCCHN. Кроме того, афатиниб продемонстрировал многообещающую противоопухолевую активность при метастатическом раке молочной железы со сверхэкспрессией HER2 после неэффективности трастузумаба и при метастатических аденокарциномах легких с мутациями, активирующими EGFR.

На сегодняшний день прогностические и фармакодинамические исследования биомаркеров в основном проводились у пациентов с метастазами, предварительно получавших лечение. Эрлотиниб был наиболее изученным препаратом, нацеленным на EGFR, с точки зрения идентификации биомаркеров при SCCHN. При наличии метастазов последовательные биопсии позволили сопоставить потенциальные прогностические и фармакодинамические биомаркеры с исходом у пациентов, получавших эрлотиниб. Снижение p-EGFR в опухолевой ткани было связано с увеличением времени до прогрессирования (ВТР) и общей выживаемости (ОВ) в одном исследовании. В другом исследовании повышенные уровни p27 и p-STAT3 в опухолевой ткани до лечения предсказывали пролонгацию TTP и OS, в то время как снижение p-EGFR, p-NFkB и p27 коррелировало с повышением TTP, OS или того и другого. Однако отсутствие рычага управления не позволяло сделать какой-либо окончательный вывод. В одном исследовании оценивали эрлотиниб в качестве неоадъювантной терапии у нелеченных пациентов с операбельным SCCHN. Исходная экспрессия p21 в опухолевой ткани коррелировала с клиническим ответом на лечение. Но опять же, отсутствие контрольной группы в этом более позднем исследовании не позволило сделать окончательные выводы относительно потенциальной прогностической и фармакодинамической ценности оцениваемых биомаркеров.

Основными характеристиками нашего исследования являются:

1. предоперационная установка у нелеченных пациентов с преимуществом наличия нелеченых пациентов, у которых легко получить образец опухоли до и после лечения во время начальной панэндоскопии и операции соответственно
2. рандомизация по сравнению с отсутствием лечения, что является единственным способом сделать надежные выводы относительно потенциальной прогностической и фармакодинамической ценности оцениваемых биомаркеров. Одногрупповые испытания фазы II могут идентифицировать только прогностические маркеры активности, но не прогностические биомаркеры активности.

Важно отметить, что исследование ни в коем случае не будет откладывать операцию. Однако необходимо, чтобы планирование операции позволяло пациентам получать от 21 до 28 дней лечения для участия в исследовании с учетом запланированной даты операции.