A BIBW2992 aktivitásának és hatékonyságának biomarkereinek kutatása kezeletlen, nem metasztatikus HNSCC-s betegekben (PREDICTOR)

Évente több mint 500 000 új beteget diagnosztizálnak a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájában (SCCHN) világszerte. Azok a betegek, akiknél a lokoregionális betegség elsődleges terápiája után visszaesnek, és akiknél távoli áttétek jelentkeznek, korlátozott a prognózisa.

A rák kezelésére és a visszatérő vagy metasztatikus SCCHN-ben szenvedő betegek enyhítésére szolgáló gyógyszeres terápia jelenleg szuboptimális. A jelenlegi vizsgálatokban a legaktívabb citotoxikus gyógyszer-kombinációk 30%-os válaszarányt mutatnak, és gyakori és súlyos toxicitással és kezeléssel összefüggő mortalitással járnak.

A molekuláris célzást az onkológiában a rákterápiában releváns stratégiaként bizonyították. 2006 márciusában az FDA bejelentette az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) elleni kiméra monoklonális antitest, a cetuximab jóváhagyását lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek sugárterápiájával kombinálva. Ezenkívül a cetuximab hozzáadása a ciszplatinhoz és az 5FU-hoz első vonalbeli terápiaként visszatérő vagy metasztatikus SCCHN-ben szenvedő betegeknél jelentősen javította az általános túlélést, összehasonlítva a ciszplatinnal és az 5FU-val önmagában. A monoterápiaként adott cetuximab II. fázisú adatai visszatérő vagy metasztatikus SCCHN-ben szenvedő betegeknél, akiknél platinaalapú terápia előrehaladt, 13%-os általános válaszarányt és körülbelül 6 hónapos átlagos túlélést mutattak ki. Az EGFR kis molekulájú tirozin-kináz-gátlói, mint például a gefitinib és az erlotinib, valamivel kevésbé hatékonyak, mint a cetuximab. Ezen eredmények alapján az FDA a cetuximab monoterápiás alkalmazását is jóváhagyta erre a javallatra visszatérő vagy metasztatikus SCCHN esetén.

Az EGFR magas expressziója ellenére SCCHN-ben azonban az EGFR-inhibitor monoterápia csak szerény aktivitást mutatott. Az EGFR-célzott terápiákkal szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai közé tartoznak az EGFR- és K-Ras-mutációk, az epiteliális-mezenchimális átmenet, valamint az alternatív és downstream utak aktiválása. A fej-nyaki rák EGFR-célzott terápiájának optimalizálását célzó stratégiák magukban foglalják azoknak a betegeknek a kiválasztását, akiknél a legnagyobb valószínűséggel részesülnek előnyben, és olyan terápiákat alkalmaznak, amelyek megcélozzák a tumornövekedésben, invázióban, angiogenezisben és metasztázisban részt vevő útvonalak hálózatát.

Az afatinib az EGFR és a HER2 tirozin kináz irreverzibilis kettős inhibitora. A preklinikai adatok arra utalnak, hogy az afatinibnek nagyobb spektrumú daganatellenes hatása lehet, mint az EGFR tirozin-kináz inhibitoroknak. Az in vivo és in vitro vizsgálatok valóban kimutatták, hogy az afatinib daganatellenes aktivitást mutat az erlotinib/gefitinib-rezisztens tüdőmodellekben. Az afatinib a cetuximabhoz képest kedvezőbb volt a platinarezisztens metasztatikus SCCHN-ben. Ezenkívül az afatinib ígéretes daganatellenes aktivitást mutatott a HER2-t túltermelő metasztatikus emlőrákban a trastuzumab-kudarc után, valamint az EGFR-aktiváló mutációkat tartalmazó tüdő metasztatikus adenokarcinómáiban.

A mai napig prediktív és farmakodinámiás biomarker vizsgálatokat többnyire előkezelt áttétes betegeken végeztek. Az erlotinib volt a legtöbbet vizsgált EGFR-célzott szer a biomarkerek azonosítása szempontjából SCCHN-ben. A metasztatikus környezetben a szekvenciális biopsziák lehetővé tették a potenciális prediktív és farmakodinámiás biomarkerek korrelációját az erlotinibbel kezelt betegek kimenetelével. Egy vizsgálatban a p-EGFR csökkenése a tumorszövetben a progresszióig eltelt idő (TTP) és a teljes túlélés (OS) megnövekedésével függött össze. Egy másik tanulmányban a p27 és p-STAT3 kezelés előtti szintjei a tumorszövetben elhúzódó TTP-t és OS-t jeleztek előre, míg a p-EGFR, p-NFkB és p27 csökkenése a megnövekedett TTP-vel, OS-vel vagy mindkettővel korrelált. Az ellenőrző kar hiánya azonban kizárta a végleges következtetés levonását. Egy vizsgálatban az erlotinibet neoadjuváns kezelésben értékelték kezeletlen, operálható SCCHN-ben szenvedő betegeknél. A kiindulási p21 expresszió a tumorszövetben korrelált a kezelésre adott klinikai válasszal. A kontroll kar hiánya azonban ebben a későbbi tanulmányban kizárta a végleges következtetések levonását az értékelt biomarkerek potenciális prediktív és farmakodinámiás értékére vonatkozóan.

Tanulmányunk főbb jellemzői:

1. a műtét előtti beállítás a kezeletlen betegeknél azzal az előnnyel, hogy olyan kezeletlen betegek vannak, akiknél könnyű a kezelés előtti és utáni tumorminta vétele a kezdeti panendoszkópia és műtét során, ill.
2. a véletlenszerű besorolás a kezelés nélkül, ami az egyetlen módja annak, hogy szilárd következtetéseket vonjunk le az értékelendő biomarkerek potenciális prediktív és farmakodinámiás értékére vonatkozóan. Az egykarú II. fázisú vizsgálatok csak az aktivitás prognosztikai markereit tudják azonosítani, de az aktivitás prediktív biomarkereit nem.

Fontos, hogy a műtét semmilyen esetben sem késlelteti a vizsgálatot. Mindazonáltal szükséges, hogy a műtét megtervezése lehetővé tegye a betegek számára, hogy 21 és 28 nap közötti kezelést kapjanak, hogy részt vegyenek a vizsgálatban a műtét tervezett időpontjában.