Onderzoek naar biomarkers van activiteit en werkzaamheid van BIBW2992 bij onbehandelde niet-gemetastaseerde HNSCC-patiënten (PREDICTOR)

Elk jaar worden wereldwijd meer dan 500.000 nieuwe patiënten met plaveiselcelcarcinomen van het hoofd-halsgebied (SCCHN) gediagnosticeerd. Patiënten die terugvallen na primaire therapie voor locoregionale ziekte en patiënten met metastasen op afstand hebben een beperkte prognose.

Medicamenteuze therapie voor kankerbestrijding en de palliatie van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde SCCHN is momenteel niet optimaal. In hedendaagse onderzoeken hebben de meest actieve combinaties van cytotoxische geneesmiddelen responspercentages in het bereik van 30% en worden ze geassocieerd met frequente en ernstige toxiciteiten en aan de behandeling gerelateerde mortaliteit.

Moleculaire targeting is in de oncologie aangetoond als een relevante strategie bij kankertherapieën. In maart 2006 kondigde de FDA de goedkeuring aan van een chimeer monoklonaal antilichaam tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), cetuximab, voor gebruik in combinatie met bestralingstherapie bij patiënten met lokaal gevorderd SCCHN. Bovendien heeft de toevoeging van cetuximab aan cisplatine en 5FU als eerstelijnstherapie bij patiënten met recidiverende of gemetastaseerde SCCHN de algehele overleving significant verbeterd in vergelijking met alleen cisplatine en 5FU. Fase II-gegevens van cetuximab gegeven als monotherapie bij recidiverende of gemetastaseerde SCCHN-patiënten die progressie hebben gemaakt op op platina gebaseerde therapie hebben een algemeen responspercentage van 13% en een mediane overleving van ongeveer 6 maanden aangetoond. Kleine moleculen tyrosinekinaseremmers van EGFR, zoals gefitinib en erlotinib, lijken iets minder effectief te zijn dan cetuximab. Op basis van deze resultaten heeft de FDA ook het gebruik van cetuximab als monotherapie goedgekeurd voor deze indicatie bij terugkerende of gemetastaseerde SCCHN.

Ondanks de hoge expressie van EGFR in SCCHN, heeft monotherapie met EGFR-remmers slechts een bescheiden activiteit gehad. Potentiële mechanismen van resistentie tegen op EGFR gerichte therapieën omvatten EGFR- en K-Ras-mutaties, epitheel-mesenchymale overgang en activering van alternatieve en stroomafwaartse routes. Strategieën om op EGFR gerichte therapie bij hoofd-halskanker te optimaliseren, omvatten de selectie van patiënten die er het meest waarschijnlijk baat bij hebben en het gebruik van therapieën om zich te richten op het netwerk van routes die betrokken zijn bij tumorgroei, invasie, angiogenese en metastase.

Afatinib is een onomkeerbare dubbele remmer van EGFR en HER2-tyrosinekinase. Preklinische gegevens suggereren dat Afatinib mogelijk een groter spectrum antitumoractiviteit heeft dan EGFR-tyrosinekinaseremmers. In vivo en in vitro studies toonden inderdaad aan dat Afatinib antitumoractiviteit vertoont in erlotinib/gefitinib-resistente longmodellen. Afatinib was gunstig vergeleken met cetuximab bij platina-resistent gemetastaseerd SCCHN. Bovendien heeft Afatinib veelbelovende antitumoractiviteit laten zien bij gemetastaseerde borstkanker met HER2-overexpressie na falen van trastuzumab en bij gemetastaseerde adenocarcinomen van de long met EGFR-activerende mutaties.

Tot op heden zijn voorspellende en farmacodynamische biomarkerstudies meestal uitgevoerd bij voorbehandelde gemetastaseerde patiënten. Erlotinib is het meest bestudeerde op EGFR gerichte middel in termen van identificatie van biomarkers in SCCHN. In de gemetastaseerde setting maakten sequentiële biopsieën het mogelijk om potentiële voorspellende en farmacodynamische biomarkers te correleren met de uitkomst van patiënten die met erlotinib werden behandeld. De afname van p-EGFR in tumorweefsel werd in één onderzoek geassocieerd met een langere tijd tot progressie (TTP) en algehele overleving (OS). In een ander onderzoek voorspelden verhoogde pre-behandelingsniveaus van p27 en p-STAT3 in tumorweefsel langdurige TTP en OS, terwijl een afname van p-EGFR, p-NFkB en p27 correleerde met verhoogde TTP, OS of beide. Het ontbreken van een controle-arm belette echter een definitieve conclusie te trekken. Eén studie evalueerde erlotinib in de neoadjuvante setting bij onbehandelde patiënten met operabele SCCHN. Baseline p21-expressie in tumorweefsel gecorreleerd met klinische respons op behandeling. Maar nogmaals, de afwezigheid van een controle-arm in deze latere studie verhinderde het trekken van definitieve conclusies met betrekking tot de potentiële voorspellende en farmacodynamische waarde van de biomarkers die worden geëvalueerd.

De belangrijkste kenmerken van ons onderzoek zijn:

1. de pre-operatieve setting bij onbehandelde patiënten met het voordeel dat er onbehandelde patiënten zijn voor wie het gemakkelijk is om voor en na de behandeling tumorspecimens te krijgen, respectievelijk tijdens initiële panendoscopie en chirurgie
2. de randomisatie versus geen behandeling, wat de enige manier is om robuuste conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de potentiële voorspellende en farmacodynamische waarde van de biomarkers die worden geëvalueerd. Eenarmige fase II-onderzoeken kunnen alleen prognostische activiteitsmarkers identificeren, maar geen voorspellende biomarkers van activiteit.

Belangrijk is dat de operatie in geen geval wordt vertraagd door de studie. Het is echter vereist dat de planning van de operatie patiënten in staat stelt om tussen de 21 en 28 dagen behandeling te krijgen om aan het onderzoek deel te nemen, gezien de geplande datum van de operatie.