Pesquisa de biomarcadores de atividade e eficácia de BIBW2992 em pacientes HNSCC não metastáticos não tratados (PREDICTOR)

Mais de 500.000 novos pacientes com carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN) são diagnosticados a cada ano em todo o mundo. Pacientes com recidiva após terapia primária para doença locorregional e aqueles que apresentam metástases distantes têm prognóstico limitado.

A terapia medicamentosa para o controle do câncer e paliação de pacientes com SCCHN recorrente ou metastático é atualmente abaixo do ideal. Em ensaios contemporâneos, as combinações de drogas citotóxicas mais ativas têm taxas de resposta na faixa de 30% e estão associadas a toxicidades frequentes e graves e mortalidade relacionada ao tratamento.

O direcionamento molecular tem sido demonstrado em oncologia como uma estratégia relevante na terapêutica do câncer. Em março de 2006, o FDA anunciou a aprovação de um anticorpo monoclonal quimérico contra o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), cetuximab, para uso em combinação com radioterapia em pacientes com SCCHN localmente avançado. Além disso, a adição de cetuximabe à cisplatina e 5FU como terapia de primeira linha em pacientes com SCCHN recorrente ou metastático melhorou significativamente a sobrevida global quando comparada à cisplatina e 5FU isoladamente. Dados de fase II de cetuximabe administrado como monoterapia em pacientes com SCCHN recorrente ou metastático que progrediram em terapia à base de platina demonstraram uma taxa de resposta geral de 13% e uma sobrevida média de cerca de 6 meses. Os inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas de EGFR, como gefitinib e erlotinib, parecem ser ligeiramente menos eficazes do que o cetuximab. Com base nesses resultados, a FDA também aprovou o uso de monoterapia com cetuximabe para essa indicação em SCCHN recorrente ou metastático.

No entanto, apesar da alta expressão de EGFR em SCCHN, a monoterapia com inibidor de EGFR teve apenas uma atividade modesta. Mecanismos potenciais de resistência a terapias direcionadas ao EGFR envolvem mutações de EGFR e K-Ras, transição epitelial-mesenquimal e ativação de vias alternativas e a jusante. As estratégias para otimizar a terapia direcionada ao EGFR no câncer de cabeça e pescoço envolvem a seleção de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar e o uso de terapias para direcionar a rede de vias envolvidas no crescimento tumoral, invasão, angiogênese e metástase.

O afatinib é um inibidor duplo irreversível do EGFR e da tirosina quinase HER2. Dados pré-clínicos sugerem que Afatinib pode ter um espectro maior de atividade antitumoral do que os inibidores de tirosina quinase EGFR. Estudos in vivo e in vitro mostraram, de fato, que o Afatinib exibe atividade antitumoral em modelos pulmonares resistentes a erlotinib/gefitinib. O afatinibe foi comparado favoravelmente ao cetuximabe no SCCHN metastático resistente à platina. Além disso, o afatinibe mostrou atividade antitumoral promissora em câncer de mama metastático com superexpressão de HER2 após falha de trastuzumabe e em adenocarcinomas metastáticos do pulmão que abrigam mutações ativadoras de EGFR.

Até o momento, os estudos de biomarcadores preditivos e farmacodinâmicos foram realizados principalmente em pacientes metastáticos pré-tratados. O erlotinibe tem sido o agente direcionado ao EGFR mais estudado em termos de identificação de biomarcadores em SCCHN. No cenário metastático, biópsias sequenciais permitiram correlacionar potenciais biomarcadores preditivos e farmacodinâmicos com o resultado de pacientes tratados com erlotinibe. A diminuição de p-EGFR no tecido tumoral foi associada ao aumento do tempo de progressão (TTP) e da sobrevida global (OS) em um estudo. Em outro estudo, níveis elevados de p27 e p-STAT3 pré-tratamento no tecido tumoral previram TTP e OS prolongados, enquanto uma diminuição em p-EGFR, p-NFkB e p27 se correlacionou com aumento de TTP, OS ou ambos. No entanto, a falta de braço de controle impediu tirar qualquer conclusão definitiva. Um estudo avaliou o erlotinibe no cenário neoadjuvante em pacientes não tratados com SCCHN operável. A expressão basal de p21 no tecido tumoral correlacionou-se com a resposta clínica ao tratamento. Mas, novamente, a ausência de braço de controle neste estudo posterior impediu tirar conclusões definitivas sobre o potencial valor preditivo e farmacodinâmico dos biomarcadores sob avaliação.

As principais características do nosso estudo são:

1. o ambiente pré-operatório em pacientes não tratados com a vantagem de ter pacientes não tratados para os quais é fácil obter espécimes tumorais pré e pós-tratamento, durante a panendoscopia inicial e a cirurgia, respectivamente
2. a randomização versus nenhum tratamento que é a única forma de poder tirar conclusões robustas sobre o potencial valor preditivo e farmacodinâmico dos biomarcadores em avaliação. Ensaios de fase II de braço único podem identificar apenas marcadores prognósticos de atividade, mas não biomarcadores preditivos de atividade.

É importante ressaltar que a cirurgia não será adiada em nenhum caso pelo estudo. No entanto, é necessário que o planejamento da cirurgia permita que os pacientes recebam entre 21 e 28 dias de tratamento para participar do estudo, dada a data planejada da cirurgia.