Forskning af biomarkører for aktivitet og effektivitet af BIBW2992 i ubehandlede ikke-metastatiske HNSCC-patienter (PREDICTOR)

Mere end 500.000 nye patienter med planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN) diagnosticeres hvert år rundt om i verden. Patienter, der får tilbagefald efter primær behandling for lokoregional sygdom, og patienter, der viser sig med fjernmetastaser, har begrænset prognose.

Lægemiddelbehandling til cancerkontrol og lindring af patienter med recidiverende eller metastatisk SCCHN er i øjeblikket suboptimal. I nutidige forsøg har de mest aktive cytotoksiske lægemiddelkombinationer responsrater i intervallet 30 % og er forbundet med hyppige og alvorlige toksiciteter og behandlingsrelateret dødelighed.

Molekylær målretning er blevet påvist i onkologi som en relevant strategi i cancerterapi. I marts 2006 annoncerede FDA godkendelsen af ​​et kimærisk monoklonalt antistof mod epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), cetuximab, til brug i kombination med strålebehandling hos patienter med lokalt fremskreden SCCHN. Desuden har tilføjelsen af ​​cetuximab til cisplatin og 5FU som førstelinjebehandling hos patienter med recidiverende eller metastatisk SCCHN signifikant forbedret den samlede overlevelse sammenlignet med cisplatin og 5FU alene. Fase II-data for cetuximab givet som monoterapi hos tilbagevendende eller metastatiske SCCHN-patienter, som har udviklet sig med platinbaseret behandling, har vist en samlet responsrate på 13 % og en median overlevelse på omkring 6 måneder. Små molekyler tyrosinkinasehæmmere af EGFR, såsom gefitinib og erlotinib, synes at være lidt mindre effektive end cetuximab. Baseret på disse resultater har FDA også godkendt cetuximab monoterapi anvendelse til denne indikation ved tilbagevendende eller metastatisk SCCHN.

På trods af høj ekspression af EGFR i SCCHN har EGFR-hæmmer monoterapi kun haft beskeden aktivitet. Potentielle mekanismer for resistens over for EGFR-målrettede terapier involverer EGFR- og K-Ras-mutationer, epitel-mesenkymal overgang og aktivering af alternative og nedstrøms veje. Strategier til optimering af EGFR-målrettet behandling ved hoved- og halscancer involverer udvælgelsen af ​​patienter, der mest sandsynligt vil drage fordel af, og brugen af ​​terapier til at målrette netværket af veje involveret i tumorvækst, invasion, angiogenese og metastase.

Afatinib er en irreversibel dobbelthæmmer af EGFR og HER2 tyrosinkinase. Prækliniske data tyder på, at Afatinib kan have et større spektrum af antitumoraktivitet end EGFR-tyrosinkinasehæmmere. In vivo og in vitro undersøgelser viste faktisk, at Afatinib udviser antitumoraktivitet i erlotinib/gefitinib-resistente lungemodeller. Afatinib sammenlignet positivt med cetuximab ved platin-resistent metastatisk SCCHN. Derudover har Afatinib vist lovende antitumoraktivitet i HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft efter trastuzumab-svigt og i metastatiske adenokarcinomer i lungen, der huser EGFR-aktiverende mutationer.

Til dato er prædiktive og farmakodynamiske biomarkørundersøgelser for det meste blevet udført i forbehandlede metastatiske patienter. Erlotinib har været det mest undersøgte EGFR-målrettede middel med hensyn til identifikation af biomarkører i SCCHN. I den metastatiske indstilling tillod sekventielle biopsier at korrelere potentielle prædiktive og farmakodynamiske biomarkører med resultatet af patienter behandlet med erlotinib. Faldet i p-EGFR i tumorvæv var forbundet med øget tid-til-progression (TTP) og samlet overlevelse (OS) i en undersøgelse. I en anden undersøgelse forudsagde forhøjede præ-behandlingsniveauer af p27 og p-STAT3 i tumorvæv forlænget TTP og OS, mens et fald i p-EGFR, p-NFkB og p27 korrelerede med øget TTP, OS eller begge dele. Manglen på kontrolarm udelukkede imidlertid at drage nogen endelig konklusion. En undersøgelse evaluerede erlotinib i neoadjuverende omgivelser hos ubehandlede patienter med operabel SCCHN. Baseline p21-ekspression i tumorvæv korreleret med klinisk respons på behandling. Men igen, fraværet af kontrolarm i denne senere undersøgelse udelukkede at drage endelige konklusioner vedrørende den potentielle forudsigende og farmakodynamiske værdi af de biomarkører, der blev evalueret.

De vigtigste kendetegn ved vores undersøgelse er:

1. præoperative rammer hos ubehandlede patienter med den fordel at have ubehandlede patienter, for hvem det er let at få præ- og post-behandling tumorprøver under henholdsvis initial panendoskopi og operation
2. randomiseringen versus ingen behandling, hvilket er den eneste måde at kunne drage robuste konklusioner vedrørende den potentielle prædiktive og farmakodynamiske værdi af de biomarkører, der er under evaluering. Enkeltarmede fase II-forsøg kan kun identificere prognostiske markører for aktivitet, men ikke prædiktive biomarkører for aktivitet.

Vigtigt er det, at operationen under ingen omstændigheder vil blive forsinket af undersøgelsen. Det er dog påkrævet, at planlægning af operation vil gøre det muligt for patienter at modtage mellem 21 og 28 dages behandling for at deltage i undersøgelsen givet den planlagte operationsdato.