Výzkum biomarkerů aktivity a účinnosti BIBW2992 u neléčených nemetastazujících pacientů s HNSCC (PREDICTOR)

Každý rok je na celém světě diagnostikováno více než 500 000 nových pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN). Pacienti s relapsem po primární terapii lokoregionálního onemocnění a pacienti se vzdálenými metastázami mají omezenou prognózu.

Medikamentózní terapie pro kontrolu rakoviny a paliativní léčbu pacientů s recidivující nebo metastazující SCCHN je v současné době suboptimální. V současných studiích mají nejaktivnější kombinace cytotoxických léků míru odezvy v rozmezí 30 % a jsou spojeny s častými a závažnými toxicitami a mortalitou související s léčbou.

Molekulární cílení bylo prokázáno v onkologii jako relevantní strategie v léčbě rakoviny. V březnu 2006 FDA oznámila schválení chimérické monoklonální protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), cetuximabu, pro použití v kombinaci s radiační terapií u pacientů s lokálně pokročilým SCCHN. Navíc přidání cetuximabu k cisplatině a 5FU jako terapii první volby u pacientů s recidivující nebo metastazující SCCHN významně zlepšilo celkové přežití ve srovnání se samotnou cisplatinou a 5FU. Údaje fáze II o cetuximabu podávaném v monoterapii u pacientů s recidivující nebo metastazující SCCHN, u kterých došlo k progresi léčby na bázi platiny, prokázaly celkovou míru odpovědi 13 % a medián přežití asi 6 měsíců. Malé molekuly tyrozinkinázových inhibitorů EGFR, jako je gefitinib a erlotinib, se zdají být o něco méně účinné než cetuximab. Na základě těchto výsledků FDA také schválila použití cetuximabu v monoterapii pro tuto indikaci u recidivujících nebo metastatických SCCHN.

Navzdory vysoké expresi EGFR u SCCHN však měla monoterapie inhibitorem EGFR pouze mírnou aktivitu. Potenciální mechanismy rezistence vůči terapiím cíleným na EGFR zahrnují mutace EGFR a K-Ras, epiteliální-mezenchymální přechod a aktivaci alternativních a downstream drah. Strategie pro optimalizaci terapie zaměřené na EGFR u rakoviny hlavy a krku zahrnují výběr pacientů, kteří budou s největší pravděpodobností přínosem, a použití terapií k cílení sítě drah zapojených do růstu nádoru, invaze, angiogeneze a metastáz.

Afatinib je ireverzibilní duální inhibitor tyrosinkinázy EGFR a HER2. Předklinické údaje naznačují, že afatinib může mít větší spektrum protinádorové aktivity než inhibitory tyrozinkinázy EGFR. Studie in vivo a in vitro skutečně prokázaly, že Afatinib vykazuje protinádorovou aktivitu v plicních modelech rezistentních na erlotinib/gefitinib. Afatinib je ve srovnání s cetuximabem příznivý u metastatického SCCHN rezistentního na platinu. Afatinib navíc prokázal slibnou protinádorovou aktivitu u metastatického karcinomu prsu s nadměrnou expresí HER2 po selhání trastuzumabu a u metastatických adenokarcinomů plic obsahujících aktivační mutace EGFR.

Dosud byly prediktivní a farmakodynamické studie biomarkerů většinou prováděny u předléčených metastatických pacientů. Erlotinib je nejvíce studovanou látkou cílenou na EGFR z hlediska identifikace biomarkerů v SCCHN. U metastatického onemocnění umožnily sekvenční biopsie korelovat potenciální prediktivní a farmakodynamické biomarkery s výsledkem pacientů léčených erlotinibem. Pokles p-EGFR v nádorové tkáni byl v jedné studii spojen se zvýšeným časem do progrese (TTP) a celkovým přežitím (OS). V jiné studii zvýšené hladiny p27 a p-STAT3 v nádorové tkáni před léčbou předpovídaly prodloužené TTP a OS, zatímco pokles p-EGFR, p-NFkB a p27 koreloval se zvýšeným TTP, OS nebo oběma. Absence kontrolní části však znemožňovala vyvodit jakýkoli definitivní závěr. Jedna studie hodnotila erlotinib v neoadjuvantní léčbě u neléčených pacientů s operabilní SCCHN. Základní exprese p21 v nádorové tkáni korelovala s klinickou odpovědí na léčbu. Ale opět, absence kontrolního ramene v této pozdější studii zabránila vyvození definitivních závěrů ohledně potenciální prediktivní a farmakodynamické hodnoty hodnocených biomarkerů.

Hlavní charakteristiky naší studie jsou:

1. předoperační nastavení u neléčených pacientů s výhodou neléčených pacientů, pro které je snadné získat vzorek nádoru před a po léčbě během úvodní panendoskopie a operace, resp.
2. randomizace versus žádná léčba, což je jediný způsob, jak být schopen vyvodit robustní závěry ohledně potenciální prediktivní a farmakodynamické hodnoty hodnocených biomarkerů. Jednoramenné studie fáze II mohou identifikovat pouze prognostické markery aktivity, nikoli však prediktivní biomarkery aktivity.

Důležité je, že operace se studiem v žádném případě nezdrží. Je však nutné, aby plánování operace umožnilo pacientům absolvovat 21 až 28 dní léčby, aby se mohli účastnit studie vzhledem k plánovanému datu operace.