Ricerca di biomarcatori di attività ed efficacia di BIBW2992 in pazienti HNSCC non metastatici non trattati (PREDICTOR)

Più di 500.000 nuovi pazienti con carcinomi a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) vengono diagnosticati ogni anno in tutto il mondo. I pazienti che ricadono dopo la terapia primaria per malattia locoregionale e quelli che presentano metastasi a distanza hanno una prognosi limitata.

La terapia farmacologica per il controllo del cancro e la palliazione dei pazienti con SCCHN ricorrente o metastatico è attualmente non ottimale. Negli studi contemporanei le combinazioni di farmaci citotossici più attive hanno tassi di risposta nel range del 30% e sono associate a tossicità frequenti e gravi e mortalità correlata al trattamento.

Il targeting molecolare è stato dimostrato in oncologia come una strategia rilevante nella terapia del cancro. Nel marzo 2006, la FDA ha annunciato l'approvazione di un anticorpo monoclonale chimerico contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), cetuximab, per l'uso in combinazione con la radioterapia in pazienti con SCCHN localmente avanzato. Inoltre, l'aggiunta di cetuximab a cisplatino e 5FU come terapia di prima linea nei pazienti con SCCHN recidivante o metastatico ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto al solo cisplatino e 5FU. I dati di fase II di cetuximab somministrato in monoterapia in pazienti SCCHN recidivanti o metastatici che sono progrediti con la terapia a base di platino hanno dimostrato un tasso di risposta globale del 13% e una sopravvivenza mediana di circa 6 mesi. Piccole molecole inibitori della tirosina chinasi dell'EGFR, come gefitinib ed erlotinib, sembrano essere leggermente meno efficaci del cetuximab. Sulla base di questi risultati, la FDA ha anche approvato l'uso di cetuximab in monoterapia per questa indicazione nella SCCHN ricorrente o metastatica.

Tuttavia, nonostante l'elevata espressione di EGFR in SCCHN, la monoterapia con inibitore di EGFR ha avuto solo un'attività modesta. I potenziali meccanismi di resistenza alle terapie mirate all'EGFR coinvolgono le mutazioni di EGFR e K-Ras, la transizione epiteliale-mesenchimale e l'attivazione di percorsi alternativi ea valle. Le strategie per ottimizzare la terapia mirata all'EGFR nel carcinoma della testa e del collo implicano la selezione dei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio e l'uso di terapie per indirizzare la rete di percorsi coinvolti nella crescita, nell'invasione, nell'angiogenesi e nelle metastasi del tumore.

Afatinib è un doppio inibitore irreversibile di EGFR e HER2 tirosina chinasi. I dati preclinici suggeriscono che Afatinib potrebbe avere un'attività antitumorale a spettro più ampio rispetto agli inibitori della tirosina chinasi dell'EGFR. Studi in vivo e in vitro hanno infatti mostrato che Afatinib mostra attività antitumorale in modelli polmonari resistenti a erlotinib/gefitinib. Afatinib è stato confrontato favorevolmente con cetuximab nella SCCHN metastatica resistente al platino. Inoltre, Afatinib ha mostrato una promettente attività antitumorale nel carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 dopo fallimento di trastuzumab e negli adenocarcinomi metastatici del polmone che ospitano mutazioni attivanti l'EGFR.

Ad oggi, gli studi sui biomarcatori predittivi e farmacodinamici sono stati condotti principalmente in pazienti metastatici pretrattati. Erlotinib è stato l'agente mirato all'EGFR più studiato in termini di identificazione di biomarcatori in SCCHN. Nel contesto metastatico, le biopsie sequenziali hanno permesso di correlare i potenziali biomarcatori predittivi e farmacodinamici con l'esito dei pazienti trattati con erlotinib. La diminuzione di p-EGFR nel tessuto tumorale è stata associata a un aumento del tempo di progressione (TTP) e della sopravvivenza globale (OS) in uno studio. In un altro studio, elevati livelli pre-trattamento di p27 e p-STAT3 nel tessuto tumorale erano predittivi di TTP e OS prolungati, mentre una diminuzione di p-EGFR, p-NFkB e p27 era correlata con un aumento di TTP, OS o entrambi. Tuttavia, la mancanza di un braccio di controllo ha precluso di trarre qualsiasi conclusione definitiva. Uno studio ha valutato erlotinib in ambito neoadiuvante in pazienti non trattati con SCCHN operabile. Espressione basale di p21 nel tessuto tumorale correlata con la risposta clinica al trattamento. Ma ancora una volta, l'assenza del braccio di controllo in questo studio successivo ha precluso di trarre conclusioni definitive riguardo al potenziale valore predittivo e farmacodinamico dei biomarcatori in esame.

Le principali caratteristiche del nostro studio sono:

1. l'impostazione preoperatoria in pazienti non trattati con il vantaggio di avere pazienti non trattati per i quali è facile ottenere campioni tumorali pre e post trattamento, rispettivamente durante la panendoscopia iniziale e l'intervento chirurgico
2. la randomizzazione contro nessun trattamento che è l'unico modo per poter trarre conclusioni solide riguardo al potenziale valore predittivo e farmacodinamico dei biomarcatori in esame. Gli studi di fase II a braccio singolo possono solo identificare marcatori prognostici di attività, ma non biomarcatori predittivi di attività.

È importante sottolineare che l'intervento chirurgico non sarà in ogni caso ritardato dallo studio. Tuttavia, è necessario che la pianificazione dell'intervento chirurgico consenta ai pazienti di ricevere tra 21 e 28 giorni di trattamento per partecipare allo studio data la data pianificata dell'intervento.