Forskning av biomarkører for aktivitet og effekt av BIBW2992 hos ubehandlede ikke-metastatiske HNSCC-pasienter (PREDICTOR)

Mer enn 500 000 nye pasienter med plateepitelkarsinomer i hode og nakke (SCCHN) blir diagnostisert hvert år rundt om i verden. Pasienter som får tilbakefall etter primærbehandling for lokoregional sykdom og de som har fjernmetastaser har begrenset prognose.

Medikamentell behandling for kreftkontroll og palliasjon av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk SCCHN er for tiden suboptimal. I moderne studier har de mest aktive cellegiftkombinasjonene responsrater i området 30 %, og er assosiert med hyppige og alvorlige toksisiteter og behandlingsrelatert dødelighet.

Molekylær målretting har blitt demonstrert i onkologi som en relevant strategi i kreftterapi. I mars 2006 kunngjorde FDA godkjenning av et kimært monoklonalt antistoff mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), cetuximab, for bruk i kombinasjon med strålebehandling hos pasienter med lokalt avansert SCCHN. Videre har tillegg av cetuximab til cisplatin og 5FU som førstelinjebehandling hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk SCCHN betydelig forbedret total overlevelse sammenlignet med cisplatin og 5FU alene. Fase II-data for cetuximab gitt som monoterapi hos tilbakevendende eller metastatiske SCCHN-pasienter som har progrediert med platinabasert behandling, har vist en total responsrate på 13 % og en median overlevelse på ca. 6 måneder. Små molekyler tyrosinkinasehemmere av EGFR, som gefitinib og erlotinib, ser ut til å være litt mindre effektive enn cetuximab. Basert på disse resultatene har FDA også godkjent bruk av cetuximab monoterapi for denne indikasjonen ved tilbakevendende eller metastatisk SCCHN.

Til tross for høyt uttrykk av EGFR i SCCHN, har EGFR-hemmer monoterapi bare hatt beskjeden aktivitet. Potensielle mekanismer for resistens mot EGFR-målrettede terapier involverer EGFR- og K-Ras-mutasjoner, epitel-mesenkymal overgang og aktivering av alternative og nedstrøms veier. Strategier for å optimalisere EGFR-målrettet terapi ved hode- og nakkekreft involverer seleksjon for pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av og bruk av terapier for å målrette nettverket av veier involvert i tumorvekst, invasjon, angiogenese og metastase.

Afatinib er en irreversibel dobbel hemmer av EGFR og HER2 tyrosinkinase. Prekliniske data tyder på at Afatinib kan ha et større spektrum av antitumoraktivitet enn EGFR-tyrosinkinasehemmere. In vivo og in vitro studier viste faktisk at Afatinib viser antitumoraktivitet i erlotinib/gefitinib-resistente lungemodeller. Afatinib sammenlignet gunstig med cetuximab ved platinaresistent metastatisk SCCHN. I tillegg har Afatinib vist lovende antitumoraktivitet i HER2-overuttrykkende metastatisk brystkreft etter trastuzumab-svikt og i metastatiske adenokarsinomer i lungen som har EGFR-aktiverende mutasjoner.

Til dags dato har prediktive og farmakodynamiske biomarkørstudier for det meste blitt utført på forhåndsbehandlede metastatiske pasienter. Erlotinib har vært det mest studerte EGFR-målrettede middelet når det gjelder identifikasjon av biomarkører i SCCHN. I metastatisk setting tillot sekvensielle biopsier å korrelere potensielle prediktive og farmakodynamiske biomarkører med utfallet av pasienter behandlet med erlotinib. Reduksjonen av p-EGFR i tumorvev var assosiert med økt tid-til-progresjon (TTP) og total overlevelse (OS) i en studie. I en annen studie spådde forhøyede nivåer av p27 og p-STAT3 før behandling i tumorvev forlenget TTP og OS, mens en reduksjon i p-EGFR, p-NFkB og p27 korrelerte med økt TTP, OS eller begge deler. Mangelen på kontrollarm hindret imidlertid å trekke noen definitive konklusjoner. En studie evaluerte erlotinib i neoadjuvant setting hos ubehandlede pasienter med opererbar SCCHN. Baseline p21-ekspresjon i tumorvev korrelert med klinisk respons på behandling. Men igjen, fraværet av kontrollarm i denne senere studien utelukket å trekke definitive konklusjoner angående den potensielle prediktive og farmakodynamiske verdien av biomarkørene under evaluering.

Hovedkarakteristikkene ved vår studie er:

1. den preoperative settingen hos ubehandlede pasienter med fordelen av å ha ubehandlede pasienter som det er lett å få svulstprøver før og etter behandling for, under henholdsvis innledende panendoskopi og kirurgi
2. randomiseringen versus ingen behandling som er den eneste måten å kunne trekke robuste konklusjoner angående den potensielle prediktive og farmakodynamiske verdien av biomarkørene under evaluering. Enarms fase II-forsøk kan bare identifisere prognostiske markører for aktivitet, men ikke prediktive biomarkører for aktivitet.

Viktigere er at kirurgi ikke vil bli forsinket i noe tilfelle av studien. Det kreves imidlertid at planlegging av operasjon vil gjøre det mulig for pasienter å motta mellom 21 og 28 dagers behandling for å delta i studien gitt den planlagte operasjonsdatoen.