PROstate がんの画像​​診断、治療および毒性 (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT 誘発性骨粗鬆症

   前立腺がんはオーストラリアの男性によく見られる悪性腫瘍です。 診断時に限局性疾患を患っている男性の場合、ベースライン PSA レベル、腫瘍病期、およびグリーソングレードを使用して、リスクカテゴリーを層別化することができます。 高リスク疾患の男性は、従来の画像処理を使用した転移性疾患がないこと、および以下のいずれかによって定義されます: PSA > 20、組織学的にグリーソングレード8～10の疾患、またはステージT3～4の疾患。 このような男性は多くの場合、前立腺および骨盤リンパ節への放射線療法と、18～36か月間の補助アンドロゲン除去療法（ADT）の組み合わせで治療されます。 [2]最近の文献では、アジュバント ADT による最大の利益は最初の 4 ～ 6 か月の治療で得られ、ADT コースを延長することで測定可能な利益が得られるものの、利益逓減の法則に従い、治療単位の増加あたりの利益は徐々に小さくなることが示唆されています。時間。[3] これは、治療の長期化によって累積的な毒性が生じている場合、さらなる治療による害が疾病制御の縮小による利益を上回り始める期間が存在する可能性が高いという点で重要である。

   アジュバント ADT の使用に関する臨床経験が増えるにつれ、この治療に関連する毒性についての認識が深まりました。 骨密度の加速的な減少は、性腺機能低下の合併症として長い間認識されてきました。 これにより、ADT で管理されている前立腺がんの男性の骨折リスクが約 7% 高いという十分な証拠が現在得られています。 [4]骨粗鬆症性骨折は罹患率と死亡率の増加と関連しており、骨粗鬆症性骨折に苦しむ患者の高い割合は、骨折前の機能レベルを完全に回復することはありません。

   ADTで管理されている男性の骨減少症/骨粗鬆症の管理に関するオーストラリアのガイドラインがあります。 [5、6] 彼らは、年に一度のDEXAスキャンによる骨密度（BMD）のモニタリング、カルシウムを含むビタミンDの補給、および骨粗鬆症に対するビスホスホネート療法の使用を推奨しています。軽微な外傷骨折が蔓延している、またはベースラインBMD Tスコア<-2.0の男性。 強調されている点の 1 つは、骨塩量減少率には患者や測定技術によって幅があり、年間 8% もの高い数値が報告されているということです。 これは男性の通常の骨減少率である年間0.5%をはるかに上回っています[7]。

   長期骨折リスクを予測するために、DEXA 所見と臨床パラメータを組み合わせた一般集団向けの検証済みノモグラムは存在しますが、ADT の使用により性腺機能低下症となった男性に対してそのようなツールは存在しません。 ADTに関する男性向けのガイドラインは経験に基づいており、一般集団の危険因子を主に模倣しています[9]。

   ベースラインのBMDを超えて、ADT中の男性の骨量減少を正確に予測できる唯一の臨床因子は、血清P1NP（骨形成のマーカーである1型プロコラーゲンのN末端プロペプチド）の変化である。 [10] ある研究では、ADT 6 か月後の P1NP の三分位が最も高い男性は、12 か月後に BMD が最も大きく減少したことが示されました。 この所見はまだ検証されておらず、どの患者がBMD減少が加速するリスクが最も高いかを正確に予測するための、ベースラインまたはADT治療の初期における他の臨床パラメータの有用性を調査する必要が依然としてある。

   骨粗鬆症イメージング

   現在、どの男性がより急速に骨損失を起こしているかを確実に判断する唯一の方法は、連続 DEXA イメージングを実行することです。 したがって、急速な骨量減少が起こるまでに、補助ADTの期間を短縮するなどの介入によって骨量減少を防ぐ措置を講じるには手遅れになります。 さらに、骨密度を最大化するには、ビスホスホネートによる介入をADTの開始時に開始し、ADT期間中継続する必要があるという、ランダム化臨床試験からのレベル2の証拠がある[10]。 この研究は、ベースライン画像と臨床的特徴を組み合わせた予測ツールを定義し、ADT の開始前にどの患者が骨量減少が加速するリスクが高いかを判断することを目的としています。

   骨粗鬆症は、皮質骨と梁骨の両方の喪失を特徴とする複雑な状態です。[11] 骨量減少の構造的基礎は、皮質骨密度と骨梁骨密度を組み合わせて測定する DEXA スキャンでは十分に定量化されていません。 ただし、超音波 (US)、コンピューター断層撮影 (CT)、末梢高解像度定量的 CT (pHR-QCT)、または磁気共鳴画像法 (MRI) を使用することで、それらを個別に非侵襲的に定量化することができます。 [13] これらの方法のうち最後の方法には、オペレーターに依存せず、電離放射線への曝露を必要とせず、広く利用できるという利点があります。 欠点は、磁場強度 1.5 T では皮質骨と海梁骨の特性評価が比較的不十分であることです。

   CTイメージングを使用して、皮質BMDと骨梁BMDの両方、および骨梁骨の品質の他のパラメータを個別に定量化する研究がいくつか行われています。 この研究の多くは pHR-QCT を使用しており、ADT を受けている男性の皮質骨の多孔性の詳細な変化が明らかになりました。この変化は骨を弱める可能性があり、「小柱形成」と呼ばれています。 [14]最近の研究では、利用可能性が比較的限られているこの技術を、定量 CT (QCT) やマルチ検出器 CT (MDCT) などのより広く利用可能な技術と比較しました。 16] 3 つの CT モダリティすべての間で、骨梁 BMD に関する非常に正確な相関関係が見つかりました。 これにより、QCT の実施に必要な追加の放射線量に患者を曝露することなく、すべての前立腺がん患者に対して実施された病期分類 MDCT から BMD を推定できる可能性が高まりました。

   MRI の利点は、脂肪分率や灌流などの骨髄 (BM) に関する追加情報も収集できることです。 これらの測定値は、DEXA イメージングによって測定された BMD とある程度の相関関係を以前に示していますが、その相関関係は比較的弱く、説明できない変動がかなりあります。 BMは海綿骨と密接に近接しており、BMから分泌されるRANKリガンドなどのパラクリン因子は、骨吸収破骨細胞の動員において重要な役割を果たしています。 したがって、DEXA で測定された BMD の変動の一部は、BM 量のベースライン変動によるものである可能性があります。 また、骨髄脂肪（BMF）と皮下脂肪組織（SAT）、内臓脂肪組織（VAT）および肝脂肪組織（HAT）との間には相関関係がある可能性があり、これらはすべてMRIによって個別に定量化できます。 [21]これは、今度は、ADT 投与に関連したインスリンレベルの異常と反応に関連している可能性があり、心血管疾患の罹患率増加の原因であると考えられています。 [22]

   他の証拠は、ADT が治療開始から 18 か月以内にヘモグロビンの平均ベースライン値 151 g/L から 135 g/L までの低下を誘導することを示しています。 [23] 溶血プロセスは明らかではなく、状況証拠は骨髄抑制がそのメカニズムであることを示しています。 このような軽度の貧血は、ADT で治療を受けている男性によく見られる潜行性疲労の原因にもなる可能性があります。 また、ランダム化試験データの再分析からは、ADT開始後3カ月間でヘモグロビンが最も大きく低下した男性は、転移性疾患の状況下での全生存率が低いという証拠もいくつかある。 [24] したがって、ベースラインで BM を測定することは、どの患者がより早く骨を失うか、貧血になるか、疲労に苦しむかの両方のリスクにさらされているかを予測するのに役立つ可能性があります。 したがって、BM の測定は、ADT に関連する毒性の一部をよりよく説明するだけでなく、機能単位としての骨に関する私たちの知識に重要な側面を追加する可能性があると考えられます。

2. 循環腫瘍細胞

   がんが原発巣から体の他の部分に転移するには、悪性細胞が一連の変化を起こす必要があります。 重要なステップの 1 つは、血管を使用して腫瘍細胞を体中に輸送できるようにすることです。 現在、これらの循環腫瘍細胞（CTC）を測定するためのアッセイが市販されており、その中には「CellSearch」というブランド名で FDA の承認を得ているものも含まれます。 [26] これは、前立腺がんの男性における CTC を検出するために逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用する古いアプローチに取って代わりました。 [27]

   転移性癌患者を対象とした過去10年間の研究では、PC患者におけるCTCの存在は予後不良因子であり、CTCのレベルが高いほど全生存率が低いと相関していることが示されている。 [28] 腫瘍量のスペクトルの反対側では、根治的前立腺切除術を受けた患者を調査した研究では、手術前のCTCの発生率が非常に低い（約20％）だけであることが示されており、これは健康な対照コホートで測定されたものと何ら変わりませんでした。 [29] この研究の問題点の 1 つは、関与した患者の 5% 未満が最終的に転移不全に陥ると予測されることです。したがって、検査された主に低リスクから中リスクの患者コホートに基づくと、CTC が見つかる可能性は非常に低い可能性があります。

   高リスク PC を有する男性は、最終的に転移不全になる可能性がはるかに高く、初期の危険因子 (PSA レベル、腫瘍の段階、およびグリーソングレード) に応じて 20 ～ 30%、またはそれ以上のオーダーになります。 したがって、診断時にこれらの男性は、以前に検討された転移性コホートと外科的コホートの中間のCTCレベルを示す可能性があります。 CTC が検出された高リスク PC 患者は非常に高リスク群である可能性があり、男性にとって重要な予後情報を提供することとは別に、補助 ADT の期間を延長して治療を強化するか、臨床試験に参加する必要がある可能性があります。

3. 前立腺放射線療法の低分割

   放射線療法（RT）は、ADTで管理されている高リスクPCの男性の全生存期間を独立して改善することが示されている。 [30] そのため、これらの男性に対する標準治療は、依然として RT と ADT の両方による二峰性治療です。

   RT は伝統的に、より大きな画分サイズが晩期毒性を引き起こす可能性に関する懸念から、1 日あたり 1.8 ～ 2 Gy の線量で投与されてきました。 過去 10 年間にわたり、複数のランダム化対照試験 (RCT) で、高線量の RT (74～80 Gy 程度) の方が疾患の生化学的証拠がない率 (bNED) が高くなることが示されています。[31、 [32] PC の自然史は長いため、bNED は PSA コントロールを検討する有効な代替エンドポイントである [33] が、最も長期間の追跡調査を行った試験では現在、前立腺がん特異的生存期間 (PCSS) の改善も示され始めている。 [31] このようなレジメンを使用すると、治療期間が 8 ～ 10 週間となり、患者にとっては不便であり、放射線治療部門の能力の大部分を消費するため、放射線治療の待機リストが存在する大きな要因となります。

   PC については、低分割（つまり、毎日の分割サイズが 2 Gy を超える）が腫瘍効果を最大化するのに特に効果的であることを示唆する強力なデータがあります。 より正確なRTの照射を保証する画像誘導RT（IGRT）や、隣接する正常構造への不要な放射線量を低減する強度変調RT（IMRT）などの新しい技術は、現在オーストラリアで臨床使用されている。 それらは両方とも低分割RT（HypoRT）の第2相試験で使用されており、有効性と晩期毒性の結果は従来の分割コホートについて文献で報告されているものと同等でした。 最近、HypoRT と従来の分画集団を比較した 2 つの小規模な RCT が報告されており、いずれも HypoRT による毒性の増加はなく、bNED の改善が示されています。 [37] これらのうちの 1 つは、主に高リスクの男性に焦点を当てており、PROCITT の対象となる患者集団と同様の ADT も含まれていました。

4. 放射線治療量

   PC を使用している男性の RT 治療量を定義する場合、従来の考え方は前立腺のみを治療するというものでした。 ただし、RT や手術などの局所治療法では、病気の広がりの自然なパターンを理解することが重要です。 たとえば、頭頸部がんの患者に対して、放射線腫瘍医が頸部リンパ節の待機的治療の恩恵を受ける可能性が最も高いのは誰であるかを知るのに役立つ、優れたコンセンサスガイドラインがあります。 これは、診断時には頸部が陰性であったにもかかわらず、一連の外科的頸部解剖が、臨床的に正常な頸部に無症候性疾患が潜んでいる可能性についての意思決定支援に役立っているためである。

   ノモグラムは、初期の臨床パラメーターに基づいて、嚢外伸展、精嚢病変、リンパ節病変のリスクを定義するのに役立つ大規模な外科 PC コホートから構築されています。 これらの領域を含めるために必要となる治療量を段階的に増やしてすべての患者を治療しようとすると、有効性を改善できる可能性が高くなく、潜在的に毒性が増加する可能性があります。 ただし、各選択的ターゲット量を含める前に 15 ～ 25% の閾値リスク レベルが必要な場合は、そのような治療法を最も効果が得られる可能性が高い患者に適用することを目指します。 このような概念はすでにコンセンサスガイドラインに組み込まれ始めており[1, 38]、明らかに有望な調査手段となっています。

   これらの拡大された治療量のうち、RCTではPC患者を対象とした全骨盤放射線療法（WPRT）のみが調査されている。 [39] どちらの RCT も、WPRT の使用に大きな利点は見出されませんでした。 しかし、RCT を変更する多くの診療所では、すべての患者に対して WPRT が使用されています。[2、 [40-42] この矛盾の理由の 1 つは、最大規模の WPRT RCT の登録基準が骨盤リンパ節転移のリスクを 15% と推定していることである可能性があります。 [39] その後の研究により、これはリンパ節転移の病理学的リスクの 2% にのみ相当することが示されました。 これは、適切な治療法を選択するために検証済みの意思決定ツールを使用する必要性を強調しています。

5. 術前ADTの期間

多くの場合、RT を開始する前にアジュバント ADT が投与されます。 これは術前補助ホルモン療法 (NHT) として知られています。 これをどのくらいの期間投与すべきかについて明確な指針はありませんが、3 ～ 6 か月が一般的なアプローチです。 オーストラリアのランダム化試験の結果では、6 か月の NAT の方が 3 か月よりも生存率が高いことが示されています。 [43] 直観的には、腫瘍反応に応じて、一部の患者は他の患者よりも短い期間の NHT で利益を得られるように思われます。 これに対する適応アプローチを検討する予備研究がいくつかあり、最大の PSA 応答が達成された後に RT が開始されます。[44] これはフェーズ 2 設定で実現可能かつ効果的であることが示されています。