Eturauhassyövän kuvantaminen, hoito ja toksisuus (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT:n aiheuttama osteoporoosi

   Eturauhassyöpä on yleinen pahanlaatuinen syöpä australialaisilla miehillä. Miehillä, joilla on paikallinen sairaus diagnoosin ajankohtana, PSA-perustason, kasvainvaiheen ja Gleason-luokan avulla voidaan jakaa riskikategorioihin. Miehet, joilla on suuri sairausriski, määritellään metastaattisen taudin puuttumisen perusteella tavanomaisen kuvantamisen avulla ja jollakin seuraavista: esiintyvä PSA > 20, Gleasonin asteen 8-10 tauti histologiassa tai vaiheen T3-4 sairaus.[1] Tällaisia ​​miehiä hoidetaan usein yhdistelmällä eturauhasen ja lantion imusolmukkeiden sädehoitoa sekä 18–36 kuukauden mittaista adjuvanttia androgeenideprivaatiohoitoa (ADT).[2] Viimeaikainen kirjallisuus viittaa siihen, että suurin hyöty adjuvantti-ADT:stä tulee ensimmäisten 4-6 hoitokuukauden aikana, ja vaikka ADT:n kulun pidentämisestä on mitattavissa olevaa hyötyä, se noudattaa pienenevän tuoton lakia, jolloin hyöty kasvaa asteittain pienempään hoitoyksikköä kohti. aika.[3] Tämä on tärkeää, koska jos hoidon pidentäminen aiheuttaa kumulatiivisia toksisuuksia, on todennäköisesti aikaa, jolloin jatkohoidon haitat alkavat painaa enemmän kuin taudin hallinnan hyötyjen pieneneminen.

   Adjuvantti-ADT:n käytöstä saadun suuremman kliinisen kokemuksen myötä on tullut parempi tietoisuus tähän hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista. Luun mineraalitiheyden nopeutettu menetys on pitkään tunnustettu hypogonadaalisen komplikaatioksi. Nyt on olemassa hyviä todisteita siitä, että tämä johtaa noin 7 % suurempaan murtumariskiin miehillä, joilla on ADT:llä hoidettu eturauhassyöpä.[4] Osteoporoottisiin murtumiin liittyy lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus, ja suuri osa niistä kärsivistä potilaista ei koskaan palaa täysin murtumaa edeltävään toimintakykyyn.

   Australialaiset ohjeet osteopenian/osteoporoosin hoitoon miehillä, joita hoidetaan ADT:llä.[5, 6] Niissä suositellaan luun mineraalitiheyden (BMD) seurantaa vuosittaisella DEXA-skannauksella, D-vitamiinilisällä kalsiumilla ja bisfosfonaattihoidon käyttöä miehet, joilla on vallitseva minimaalinen traumamurtuma tai BMD:n T-pistemäärä <-2,0. Yksi korostettu kohta on se, että potilaiden ja mittaustekniikoiden välillä on laaja kirjo luun mineraalihäviössä, ja lukuja on raportoitu jopa 8 % vuodessa. Tämä on paljon enemmän kuin miesten normaali luukado, joka on 0,5 % vuodessa.[7]

   Vaikka yleisväestölle on olemassa validoituja nomogrammeja, joissa DEXA-löydökset yhdistetään kliinisiin parametreihin pitkän aikavälin murtumariskin ennustamiseksi, tällaista työkalua ei ole miehille, jotka ovat muuttuneet hypogonadaaliseksi ADT:n käytön seurauksena.[8] Miehille annetut ADT-ohjeet ovat empiirisiä ja kopioivat suurelta osin yleisen väestön riskitekijöitä.[9]

   Lähtötason BMD:n lisäksi ainoa kliininen tekijä, jolla on osoitettu olevan tarkkuutta ennustettaessa luukatoa ADT-potilailla miehillä, on muutos seerumin P1NP:ssä (tyypin 1 prokollageenin N-terminaalinen propeptidi, luun muodostumisen merkkiaine).[10] Eräs tutkimus osoitti, että miehillä, joilla oli korkein P1NP-tertiili 6 kuukauden ADT:n jälkeen, oli suurin BMD-häviö 12 kuukauden kohdalla. Tätä löytöä ei ole vahvistettu, ja on edelleen tarpeen tutkia muiden kliinisten parametrien käyttökelpoisuutta joko ADT-hoidon alussa tai alkuvaiheessa, jotta löydettäisiin tarkat ennustajat sille, millä potilailla on suurin riski kiihtyneelle luun mineraalitiheyden menetykselle.

   Osteoporoosin kuvantaminen

   Tällä hetkellä ainoa tapa luotettavasti määrittää, mitkä miehet ovat nopeampia luukatoajia, on sarja DEXA-kuvantaminen. Siten siihen mennessä, kun nopea luukado tapahtuu, on liian myöhäistä ryhtyä toimenpiteisiin sen estämiseksi interventioilla, kuten adjuvantti-ADT:n keston lyhentämisellä. Lisäksi meillä on tason 2 näyttöä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, jonka mukaan interventio bisfosfonaatilla on aloitettava ADT:n alussa ja sitä on jatkettava koko ADT:n ajan luun tiheyden maksimoimiseksi.[10] Tässä tutkimuksessa pyritään määrittelemään ennakoiva työkalu, joka yhdistää lähtötilanteen kuvantamisen ja kliiniset ominaisuudet auttaakseen määrittämään, millä potilailla on suurempi riski kiihtyneestä luukadosta ennen ADT-hoidon aloittamista.

   Osteoporoosi on monimutkainen sairaus, jolle on ominaista sekä aivokuoren että trabekulaarisen luun menetys.[11] Luukadon rakenteellinen perusta on huonosti kvantifioitu DEXA-skannauksella, joka yhdistää mittauksessaan kortikaalisen ja trabekulaarisen luun tiheyden.[12] Ne voidaan kuitenkin määrittää erikseen ja ei-invasiivisesti käyttämällä ultraääntä (US), tietokonetomografiaa (CT), perifeeristä korkearesoluutioista kvantitatiivista TT:tä (pHR-QCT) tai magneettikuvausta (MRI).[13] Jälkimmäisellä näistä menetelmistä on se etu, että se ei ole käyttäjäriippuvainen, se ei vaadi altistumista ionisoivalle säteilylle ja laajaa saatavuutta. Haittapuolena on aivokuoren ja trabekulaarisen luun suhteellisen huono karakterisointi kentänvoimakkuudella 1,5 T.

   On tehty jonkin verran työtä käyttämällä CT-kuvausta sekä aivokuoren että trabekulaarisen BMD:n sekä muiden trabekulaarisen luun laadun parametrien määrittämiseksi erikseen. Suuri osa tästä työstä on käyttänyt pHR-QCT:tä, joka on paljastanut yksityiskohtaisia ​​muutoksia aivokuoren luun huokoisuudessa ADT:tä saavilla miehillä, mikä todennäköisesti heikentää luuta, ja jota kutsutaan "trabekularaatioksi".[14] Viimeaikaisissa tutkimuksissa tätä tekniikkaa, jonka saatavuus on suhteellisen rajallinen, on verrattu laajemmin saatavilla oleviin teknologioihin, kuten kvantitatiiviseen CT:hen (QCT) ja monitunnistimeen (MDCT).[15, 16] Erittäin tarkka korrelaatio trabekulaariselle BMD:lle löydettiin kaikkien kolmen TT-modaliteetin välillä. Tämä lisää mahdollisuutta, että BMD voidaan arvioida kaikille eturauhassyöpäpotilaille suoritetun MDCT-vaiheen perusteella ilman, että heitä tarvitsee altistaa ylimääräiselle säteilyannokselle, joka tarvitaan QCT:n suorittamiseen.

   MRI:n etuna on, että se mahdollistaa myös lisätietojen keräämisen luuytimestä (BM), mukaan lukien rasvafraktio ja perfuusiot. Nämä mittaukset ovat aiemmin osoittaneet jonkin verran korrelaatiota DEXA-kuvannuksella mitatun BMD:n kanssa, mutta korrelaatio on suhteellisen heikko, ja siinä on laaja selittämätön vaihtelu.[17-19] BM:llä on intiimi läheisyys trabekulaariseen luuhun, ja parakriiniset tekijät, kuten BM:stä erittyvä RANK-ligandi, näyttelevät avainroolia luuta resorboivien osteoklastien värväämisessä.[20] Siksi saattaa olla, että osa DEXA:lla mitatusta luun mineraalitiheyden vaihtelusta johtuu BM-määrän lähtötilanteen vaihtelusta. BM-rasvan (BMF) ja ihonalaisen rasvakudoksen (SAT), viskeraalisen rasvakudoksen (VAT) ja maksan rasvakudoksen (HAT) välillä on myös mahdollisia korrelaatioita, jotka kaikki voidaan määrittää erikseen MRI:llä.[21] Tämä voi puolestaan ​​liittyä poikkeaviin insuliinitasoihin ja ADT:n antamiseen liittyvään vasteeseen, ja sen katsotaan olevan syynä lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitauteihin.[22]

   Muut todisteet osoittavat, että ADT indusoi hemoglobiinin laskun keskimääräisestä perusarvosta 151 g/l 135:een 18 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta.[23] Mitään hemolyyttistä prosessia ei ole ilmeistä, ja satunnaiset todisteet osoittavat luuytimen suppression olevan tämän mekanismi. Tällainen lievä anemia voi myös myötävaikuttaa salakavalaan väsymykseen, jota usein havaitaan ADT:llä hoidetuilla miehillä. Satunnaistettujen tutkimustulosten uudelleenanalyysistä on myös saatu näyttöä siitä, että miehillä, joilla on suurin hemoglobiinin lasku ADT-hoidon aloittamista seuraavien kolmen kuukauden aikana, on huonompi kokonaiseloonjääminen metastaattisen taudin yhteydessä.[24] Sellaisenaan BM:n mittaaminen lähtötilanteessa voi auttaa ennustamaan, ketkä potilaat ovat vaarassa menettää luuta nopeammin, tulla anemiaksi ja kärsiä väsymyksestä. Siksi on todennäköistä, että BM:n mittaus lisää tärkeän ulottuvuuden tietoomme luusta toiminnallisena yksikkönä sekä selittää paremmin joitain ADT:hen liittyviä toksisuuksia.

2. Kiertyvät kasvainsolut

   Jotta syöpä etäpesäkkeisiisi ensisijaisesta alkuperäpaikasta muihin kehon osiin, pahanlaatuisten solujen on tehtävä useita muutoksia. Yksi ratkaiseva vaihe on kyky käyttää verisuonia kasvainsolujen kuljettamiseen ympäri kehoa. Näiden CTC-solujen mittaamiseen on nyt kaupallisesti saatavilla määrityksiä, mukaan lukien sellainen, jolla on FDA:n hyväksyntä tuotenimellä "CellSearch".[25] 26] Tämä on ohittanut vanhat lähestymistavat, joissa käytetään käänteiskopioijapolymeraasiketjureaktiota CTC:n havaitsemiseen eturauhassyöpää sairastavilla miehillä.[27]

   Viime vuosikymmenen aikana suoritettu tutkimus metastaattista syöpää sairastavilla potilailla on osoittanut, että CTC:iden esiintyminen PC:tä sairastavilla miehillä on huono ennustetekijä, ja korkeammat CTC-tasot korreloivat huonomman kokonaiseloonjäämisen kanssa.[28] Toisella puolella kasvaintaakkaa, tutkimus, jossa tarkastellaan potilaita, joille tehdään radikaali eturauhasen poisto, on osoittanut vain erittäin alhaisen CTC:n ilmaantuvuuden (~ 20 %) ennen leikkausta, mikä ei eronnut terveiden kontrollien kohortissa mitatusta. [29] Yksi tähän tutkimukseen liittyvä ongelma on se, että < 5 %:lla osallistuneista potilaista ennustetaan lopulta kärsivän metastaattisen epäonnistumisen, joten mahdollisuus löytää CTC:t oli todennäköisesti erittäin alhainen perustuen pääasiassa matalan tai keskisuuren riskin potilasryhmään.

   Miehillä, joilla on korkea riski PC, on paljon suurempi mahdollisuus mahdolliseen metastaattiseen epäonnistumiseen, luokkaa 20-30 % tai suurempi riippuen heidän alkuperäisistä riskitekijöistään (PSA-taso, kasvainvaihe ja Gleason-aste). Diagnoosin ajankohtana näillä miehillä voi siksi olla CTC-tasoja aiemmin tarkastelun metastaattisen ja kirurgisen kohortin välissä. Saattaa olla, että korkean riskin PC-potilaat, joilla on havaittu CTC:t, edustavat erittäin korkean riskin ryhmää, ja sen lisäksi, että se tarjoaa miehille tärkeää ennustetietoa, se voi siksi edellyttää hoidon tehostamista adjuvantti-ADT:n pidentyessä tai kliinisiin tutkimuksiin pääsyä.

3. Eturauhasen sädehoidon hypofraktiointi

   Sädehoidon (RT) on osoitettu parantavan itsenäisesti yleistä eloonjäämistä miehillä, joilla on ADT:llä hoidettu korkean riskin PC.[30] Sellaisenaan näiden miesten hoidon standardi on edelleen bimodaalinen hoito sekä RT:n että ADT:n kanssa.[1]

   RT:tä on perinteisesti annettu 1,8–2 Gy:n vuorokausiannoksina, koska on huolehdittu siitä, että suurempien fraktioiden koko voi aiheuttaa myöhäistä myrkyllisyyttä. Viimeisten 10 vuoden aikana useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat osoittaneet, että suuremmat RT-annokset (suuruusluokkaa 74-80 Gy) johtavat parempaan biokemiallisten taudin todisteiden puuttumiseen (bNED).[31, 32] PC:n pitkän luonnollisen historian vuoksi bNED on validoitu PSA-kontrollin sijainen päätepiste[33], mutta pisin seurantatutkimus alkaa nyt myös osoittaa parannusta eturauhassyöpäspesifisessä eloonjäämisessä (PCSS). [31] Tällaisten hoito-ohjelmien käyttö johtaa 8-10 viikon hoidon kestoihin, mikä voi olla potilaille epämukavaa, kuluttaa suuren osan RT-osaston kapasiteetista ja siten olla merkittävä tekijä sädehoidon jonotuslistojen olemassaolossa.

   PC:stä on vahvaa tietoa, joka viittaa siihen, että hypofraktiointi (eli päivittäiset fraktiot > 2 Gy) on erityisen tehokas kasvaimen vaikutuksen maksimoinnissa. Uudemmat tekniikat, kuten kuvaohjattu RT (IGRT), joka varmistaa RT:n tarkemman toimituksen, ja intensiteettimoduloitu RT (IMRT), joka vähentää ei-toivottua säteilyannosta viereisille normaaleille rakenteille, ovat nyt kliinisessä käytössä Australiassa. Niitä molempia on käytetty hypofraktioidun RT:n (HypoRT) vaiheen 2 kokeissa. Tulokset tehosta ja myöhäisestä toksisuudesta ovat verrattavissa kirjallisuudessa raportoituihin tavanomaisesti fraktioitujen kohorttien osalta.[34] 35] Äskettäin on raportoitu kahdesta pienestä RCT:stä, joissa verrataan HypoRT:tä ja tavanomaisesti fraktioituja populaatioita. Kummassakaan ei ole havaittu lisääntynyttä toksisuutta HypoRT:n kanssa ja parempi bNED.[36, 37] Yksi niistä keskittyi pääasiassa riskialttiisiin miehiin, ja se sisälsi ADT:n, joka oli samanlainen kuin PROCITT-potilasryhmä.[36]

4. Sädehoidon tilavuus

   PC:tä sairastavan miehen RT-hoidon määrää määritettäessä perinteinen ajattelu on ollut eturauhasen yksinhoitoa. Paikallisen hoitomuodon, kuten RT:n tai leikkauksen, kohdalla on kuitenkin tärkeää ymmärtää taudin luonnollisia leviämismalleja. Esimerkiksi pään ja kaulan syöpää sairastaville potilaille on olemassa hyvät konsensusohjeet, joiden avulla säteilyonkologit voivat tietää, ketkä todennäköisimmin hyötyvät heidän kohdunkaulan kaulan imusolmukkeiden valinnaisesta hoidosta. Tämä johtuu siitä, että vaikka kaula oli negatiivinen diagnoosihetkellä, kirurgiset kaulan dissektiosarjat ovat auttaneet tiedottamaan päätöksenteon avuksi kliinisesti normaalin kaulan mahdollisuudesta, jossa on subkliininen sairaus.

   Nomogrammit on koottu suurista kirurgisista PC-ryhmistä, jotta voidaan määrittää ekstrakapsulaarisen laajenemisen, siemenrakkuloiden ja imusolmukkeiden osallistumisen riski alustavien kliinisten parametrien perusteella. Yritetään hoitaa kaikkia potilaita asteittain suuremmilla hoitomäärillä, joita tarvitaan näiden alueiden sisällyttämiseen, mahdollisesti lisäisi toksisuutta ilman suurta mahdollisuutta parantaa tehoa. Jos kuitenkin vaadittaisiin 15–25 %:n kynnysriskitaso ennen kunkin valinnaisen tavoitevolyymin sisällyttämistä, pyrimme soveltamaan tällaisia ​​hoitoja potilaisiin, joista todennäköisimmin hyötyvät. Tällaiset käsitteet ovat jo alkaneet päästä yhteisymmärrykseen [1, 38] ja edustavat selvästi lupaavaa tutkimusta.

   Kaikista näistä laajennetuista hoitomääristä vain koko lantion sädehoitoa (WPRT) on tutkittu miehillä, joilla on PC RCT:ssä.[39] Kumpikaan RCT ei löytänyt merkittävää hyötyä WPRT:n käytöstä. Kuitenkin monet käytäntöä muuttavat RCT:t ovat käyttäneet WPRT:tä kaikille potilaille.[2, 40-42] Yksi syy tähän eroavaisuuteen on todennäköisesti se, että suurimman WPRT RCT:n osallistumiskriteerit arvioivat 15 %:n riskin saada lantion imusolmukkeet.[39] Myöhempi työ on osoittanut, että tämä vastasi vain 2 %:n patologista riskiä solmukohtaan osallistumisesta. Tämä korostaa tarvetta käyttää validoituja päätöksentekovälineitä sopivien hoitojen valitsemiseen.

5. Neoadjuvantti-ADT:n kesto

Adjuvantti-ADT:tä annetaan usein ennen RT:n aloittamista. Tämä tunnetaan nimellä neoadjuvantti hormonaalinen hoito (NHT). Ei ole selkeää ohjeistusta siitä, kuinka pitkäksi aikaa tämä annetaan, vaikka 3-6 kuukautta on yleinen lähestymistapa. Australialaisen satunnaistetun tutkimuksen tulokset ovat osoittaneet, että 6 kuukauden NAT-hoito johtaa parempaan eloonjäämiseen kuin 3 kuukautta.[43] Intuitiivisesti näyttää siltä, ​​että jotkut potilaat hyötyisivät lyhyemmästä NHT:n kestosta kuin toiset riippuen kasvainvasteestaan. Tätä varten on tehty jonkin verran alustavaa lähestymistapaa, jossa on etsitty mukautuvaa lähestymistapaa, jossa RT aloitetaan, kun maksimaalinen PSA-vaste on saavutettu.[44] Tämän on osoitettu olevan mahdollista ja tehokasta vaiheen 2 asetuksissa.