Imágenes, tratamiento y toxicidad del cáncer de próstata (PROCITT) (PROCITT)

1. Osteoporosis inducida por ADT

   El cáncer de próstata es una neoplasia maligna común en los hombres australianos. En hombres con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico, el nivel de PSA inicial, el estadio del tumor y el grado de Gleason pueden usarse para ayudar a estratificar en categorías de riesgo. Los hombres con enfermedad de alto riesgo se definen por la ausencia de enfermedad metastásica mediante imágenes convencionales y cualquiera de los siguientes: PSA de presentación >20, enfermedad de grado 8-10 de Gleason en la histología o enfermedad en estadio T3-4.[1] Estos hombres a menudo se tratan con una combinación de radioterapia en la próstata y los ganglios linfáticos pélvicos, junto con un ciclo de terapia adyuvante de privación de andrógenos (ADT) de entre 18 y 36 meses.[2] La literatura reciente sugiere que el mayor beneficio de la ADT adyuvante proviene de los primeros 4 a 6 meses de tratamiento, y aunque existe un beneficio medible al prolongar el curso de la ADT, sigue la ley de rendimientos decrecientes con un beneficio progresivamente menor por unidad de aumento del tratamiento. tiempo.[3] Esto es importante, ya que si se infligen toxicidades acumulativas al prolongar el tratamiento, es probable que haya una duración en la que el daño del tratamiento adicional comience a superar los beneficios de control de la enfermedad cada vez más reducidos.

   Con una mayor experiencia clínica del uso de ADT adyuvante, se ha llegado a una mejor conciencia de las toxicidades asociadas con este tratamiento. Hace tiempo que se reconoce que la pérdida acelerada de la densidad mineral ósea es una complicación del hipogonadismo. Ahora hay buena evidencia de que esto conduce a un riesgo de fracturas de aproximadamente 7 % más alto para los hombres con cáncer de próstata tratados con ADT.[4] Las fracturas osteoporóticas se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad, y una alta proporción de pacientes que las sufren nunca recuperan por completo el nivel de funcionamiento previo a la fractura.

   Existen pautas australianas para el tratamiento de la osteopenia/osteoporosis en hombres tratados con ADT.[5, 6] Recomiendan el control de la densidad mineral ósea (DMO) mediante exploración DEXA anual, suplementos de vitamina D con calcio y el uso de terapia con bisfosfonatos para hombres con fractura por traumatismo mínimo prevalente o puntuación T de DMO inicial <-2,0. Un punto a destacar es que existe un amplio espectro en la tasa de pérdida mineral ósea entre pacientes y técnicas de medición, con cifras reportadas de hasta el 8% anual. Esto supera con creces la tasa normal de pérdida ósea entre los hombres del 0,5 % por año.[7]

   Si bien existen nomogramas validados para la población general que combinan los hallazgos de DEXA con parámetros clínicos para predecir los riesgos de fractura a largo plazo, no existe tal herramienta para los hombres hipogonadales con el uso de ADT.[8] Las pautas para hombres sobre ADT son empíricas y copian en gran medida los factores de riesgo de la población general.[9]

   Más allá de la DMO inicial, el único factor clínico que se ha demostrado que tiene alguna precisión para predecir la pérdida ósea en los hombres que reciben ADT es el cambio en el suero P1NP (propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1, un marcador de formación ósea).[10] Un estudio mostró que los hombres en el tercil más alto de P1NP después de 6 meses de ADT tenían la mayor pérdida de DMO a los 12 meses. Este hallazgo no se ha verificado y sigue existiendo la necesidad de investigar la utilidad de otros parámetros clínicos, ya sea al inicio o al principio de la terapia ADT para encontrar predictores precisos de qué pacientes tienen el mayor riesgo de pérdida acelerada de DMO.

   Imágenes de osteoporosis

   Actualmente, el único método para determinar de manera confiable qué hombres pierden hueso más rápido es realizar imágenes DEXA en serie. Por lo tanto, en el momento en que se produce la pérdida ósea rápida, es demasiado tarde para tomar medidas para prevenirla mediante intervenciones como la reducción de la duración de la ADT adyuvante. Además, tenemos evidencia de nivel 2 de un ensayo clínico aleatorizado de que la intervención con un bisfosfonato debe iniciarse al comienzo de la ADT y continuar durante toda la duración de la ADT para maximizar la densidad ósea.[10] Este estudio tendrá como objetivo definir una herramienta predictiva que combine imágenes de referencia y características clínicas para ayudar a determinar qué pacientes tienen un mayor riesgo de pérdida ósea acelerada antes del inicio de la ADT.

   La osteoporosis es una afección compleja caracterizada por la pérdida de hueso cortical y trabecular.[11] La base estructural de la pérdida ósea se cuantifica de manera deficiente mediante la exploración DEXA, que combina la densidad ósea cortical y trabecular en su medición.[12] Sin embargo, se pueden cuantificar por separado y de manera no invasiva con el uso de ultrasonido (US), tomografía computarizada (TC), TC cuantitativa de alta resolución periférica (pHR-QCT) o imágenes por resonancia magnética (IRM).[13] El último de estos métodos tiene las ventajas de no ser dependiente del operador, no requerir exposición a radiaciones ionizantes y una amplia disponibilidad. Una desventaja es la caracterización relativamente pobre del hueso cortical y trabecular a una intensidad de campo de 1,5 T.

   Se han realizado algunos trabajos utilizando imágenes de TC para cuantificar por separado la DMO cortical y trabecular, así como otros parámetros de la calidad del hueso trabecular. Gran parte de este trabajo ha utilizado pHR-QCT, que ha revelado cambios detallados en la porosidad del hueso cortical para los hombres que reciben ADT, lo que probablemente debilite el hueso y se denomine "trabecularización".[14] Estudios recientes han comparado esta técnica, que tiene una accesibilidad relativamente limitada, con tecnologías más ampliamente disponibles, como la TC cuantitativa (QCT) y la TC multidetector (MDCT).[15, 16] Se encontró una correlación muy precisa para la DMO trabecular entre las 3 modalidades de TC. Esto plantea la posibilidad de que la DMO pueda estimarse a partir de la TCMD de estadificación realizada en todos los pacientes con cáncer de próstata, sin necesidad de exponerlos a la dosis de radiación adicional necesaria para realizar una QCT.

   Una ventaja de la resonancia magnética es que también permite la recopilación de información adicional sobre la médula ósea (MO), incluida la fracción de grasa y las perfusiones. Estas medidas han mostrado previamente alguna correlación con la DMO medida por imágenes DEXA, sin embargo, la correlación es relativamente pobre, con un amplio grado de variación inexplicable.[17-19] La MO tiene una proximidad íntima con el hueso trabecular, y los factores paracrinos, como el RANK-Ligand secretado por la MO, desempeñan un papel clave en el reclutamiento de osteoclastos de reabsorción ósea.[20] Por lo tanto, podría ser que parte de la variación en la DMO medida con DEXA se deba a la variación de referencia en la cantidad de BM. También existen posibles correlaciones entre la grasa BM (BMF) y el tejido adiposo subcutáneo (SAT), el tejido adiposo visceral (VAT) y el tejido adiposo hepático (HAT), todos los cuales pueden cuantificarse por separado mediante MRI.[21] Esto, a su vez, puede estar relacionado con los niveles alterados de insulina y la respuesta relacionada con la administración de ADT, y postulado como una causa de mayor morbilidad cardiovascular.[22]

   Otra evidencia muestra que la ADT induce una caída de la hemoglobina desde un valor inicial promedio de 151 g/L hasta 135 dentro de los 18 meses posteriores al inicio del tratamiento.[23] No es evidente ningún proceso hemolítico, y la evidencia circunstancial apunta a la supresión de la médula ósea como el mecanismo para esto. Esta anemia leve también puede contribuir a la fatiga insidiosa que a menudo se observa en los hombres tratados con ADT. También hay algunas pruebas del nuevo análisis de datos de ensayos aleatorizados de que los hombres que tienen la mayor caída de hemoglobina en los 3 meses posteriores al inicio de la ADT tienen una supervivencia general más precaria en el contexto de la enfermedad metastásica.[24] Como tal, medir la BM al inicio del estudio puede ayudar a predecir qué pacientes corren el riesgo de perder hueso más rápido, volverse anémicos y sufrir fatiga. Por lo tanto, es plausible que la medición de la MO agregue una dimensión importante a nuestro conocimiento del hueso como una unidad funcional y que explique mejor algunas de las toxicidades asociadas con la ADT.

2. Células tumorales circulantes

   Para que un cáncer haga metástasis desde el sitio primario de origen a otras partes del cuerpo, las células malignas deben sufrir una serie de cambios. Un paso crucial consiste en poder utilizar los vasos sanguíneos para transportar las células tumorales por todo el cuerpo. Los ensayos ahora están disponibles comercialmente para medir estas células tumorales circulantes (CTC), incluido uno que cuenta con la aprobación de la FDA con el nombre de marca 'CellSearch'.[25, 26] Esto ha reemplazado a los enfoques más antiguos que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa para detectar CTC en hombres con cáncer de próstata.[27]

   El trabajo de la última década en pacientes con cáncer metastásico mostró que la presencia de CTC en hombres con CP es un factor de mal pronóstico, y que los niveles más altos de CTC se correlacionan con una supervivencia general más precaria.[28] En el otro lado del espectro de la carga tumoral, el trabajo que analizó a los pacientes que se sometieron a una prostatectomía radical mostró solo una incidencia muy baja de CTC (~20 %) antes de la cirugía, que no fue diferente a la medida en una cohorte de controles sanos .[29] Un problema con este estudio es que se pronostica que <5% de los pacientes involucrados eventualmente sufrirán falla metastásica, por lo tanto, la posibilidad de encontrar CTC probablemente sea muy baja según la cohorte de pacientes de riesgo principalmente bajo a intermedio examinada.

   Los hombres con CP de alto riesgo tienen una probabilidad mucho mayor de fracaso metastásico final, del orden del 20-30 %, o más dependiendo de sus factores de riesgo iniciales (nivel de PSA, estadio del tumor y grado de Gleason). En el momento del diagnóstico, estos hombres pueden presentar niveles de CTC intermedios entre las cohortes metastásicas y quirúrgicas consideradas anteriormente. Puede ser que los pacientes de CP de alto riesgo con CTC detectadas representen un grupo de muy alto riesgo y, además de proporcionar información pronóstica importante para los hombres, podría justificar la intensificación del tratamiento con una mayor duración de la TPA adyuvante o la entrada en ensayos clínicos.

3. Radioterapia de próstata hipofraccionamiento

   Se demostró que la radioterapia (RT) mejora de forma independiente la supervivencia general de los hombres con CP de alto riesgo tratados con ADT.[30] Como tal, el estándar de atención para estos hombres sigue siendo el tratamiento bimodal con RT y ADT.[1]

   Tradicionalmente, la RT se ha administrado en dosis de 1,8 a 2 Gy por día debido a las preocupaciones sobre la posibilidad de que tamaños de fracción más grandes provoquen toxicidad tardía. Durante los últimos 10 años, varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han demostrado que las dosis más altas de RT (del orden de 74 a 80 Gy) conducen a mejores tasas de ausencia de evidencia bioquímica de la enfermedad (bNED).[31, 32] Debido a la larga historia natural del CP, la bNED es un criterio de valoración alternativo validado que analiza el control del PSA,[33] sin embargo, el ensayo con el seguimiento más largo ahora también comienza a mostrar una mejora en la supervivencia específica del cáncer de próstata (PCSS) .[31] El uso de tales regímenes conduce a duraciones de tratamiento de 8 a 10 semanas, lo que puede ser un inconveniente para los pacientes, consumir una gran proporción de la capacidad de un departamento de RT y, en consecuencia, ser un factor importante en la existencia de listas de espera para radioterapia.

   Hay datos sólidos para PC que sugieren que el hipofraccionamiento (es decir, tamaños de fracción diarios de >2 Gy) es particularmente efectivo para maximizar el efecto tumoral. Las tecnologías más nuevas, como la RT guiada por imágenes (IGRT), que garantiza una administración más precisa de la RT, y la RT de intensidad modulada (IMRT), que reduce la dosis de radiación no deseada a las estructuras normales adyacentes, ahora se utilizan clínicamente en Australia. Ambos se han utilizado en ensayos de fase 2 de RT hipofraccionada (HypoRT), con resultados de eficacia y toxicidad tardía comparables a los informados en la bibliografía para cohortes fraccionadas de forma convencional.[34, 35] Recientemente se informaron dos ECA pequeños que compararon HypoRT y poblaciones fraccionadas convencionalmente, y ambos no mostraron una mayor toxicidad con HypoRT y una mejor bNED.[36, 37] Uno de estos se centró principalmente en hombres de alto riesgo e incluyó ADT, similar a la población de pacientes elegibles para PROCITT.[36]

4. Volumen de radioterapia

   Al definir el volumen de tratamiento de RT para un hombre con PC, el pensamiento tradicional ha sido tratar solo la próstata. Sin embargo, para una modalidad de tratamiento local como la RT o la cirugía, es importante apreciar los patrones naturales de propagación de la enfermedad. Por ejemplo, existen buenas pautas de consenso para pacientes con cáncer de cabeza y cuello para ayudar a los oncólogos radiólogos a saber quiénes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento electivo de los ganglios linfáticos cervicales del cuello. Esto se debe a que, a pesar de que el cuello es negativo en el momento del diagnóstico, las series de disección quirúrgica del cuello han ayudado a informar las ayudas para la toma de decisiones con respecto a la posibilidad de que un cuello clínicamente normal albergue una enfermedad subclínica.

   Se han construido nomogramas a partir de grandes cohortes de CP quirúrgicas para ayudar a definir el riesgo de extensión extracapsular, afectación de vesículas seminales y afectación de ganglios linfáticos en función de los parámetros clínicos iniciales. Tratar de tratar a todos los pacientes con los volúmenes de tratamiento progresivamente mayores necesarios para incluir estas áreas aumentaría potencialmente la toxicidad sin una alta probabilidad de mejorar la eficacia. Sin embargo, si se requiriera un nivel de riesgo umbral del 15-25 % antes de incluir cada volumen objetivo electivo, nuestro objetivo sería aplicar dichos tratamientos a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse. Dichos conceptos ya están comenzando a entrar en las pautas de consenso, [1, 38] y representan claramente una vía de investigación prometedora.

   De todos estos volúmenes de tratamiento ampliados, solo se investigó la radioterapia pélvica completa (WPRT) en hombres con CP en ECA.[39] Ningún ECA encontró un beneficio significativo para el uso de WPRT. Sin embargo, muchos ECA que cambiaron la práctica han usado WPRT en todos los pacientes.[2, 40-42] Es probable que una de las razones de esta discrepancia sea que los criterios de ingreso para el ECA WPRT más grande calcularon un riesgo de 15 % de compromiso de los ganglios linfáticos pélvicos.[39] Trabajos posteriores han demostrado que esto solo corresponde a un 2% de riesgo patológico de afectación ganglionar. Esto enfatiza la necesidad de utilizar herramientas de decisión validadas para seleccionar los tratamientos apropiados.

5. Duración del TDA neoadyuvante

A menudo se administra ADT adyuvante antes de comenzar la RT. Esto se conoce como terapia hormonal neoadyuvante (NHT). No hay una guía clara sobre la duración para dar esto, aunque 3-6 meses es un enfoque común. Los resultados de un ensayo aleatorizado australiano mostraron que 6 meses de NAT dan como resultado una supervivencia superior a 3 meses.[43] Intuitivamente, parecería que algunos pacientes se beneficiarían de una duración más corta de NHT que otros, según la respuesta de su tumor. Ha habido un trabajo preliminar que busca un enfoque adaptativo para esto, donde la RT se inicia una vez que se ha logrado una respuesta máxima de PSA.[44] Se ha demostrado que esto es factible y eficaz en el entorno de la fase 2.