Prostatacancer avbildning, behandling och toxicitet (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT inducerade osteoporos

   Prostatacancer är en vanlig malignitet hos australiska män. Hos män med lokaliserad sjukdom vid tidpunkten för diagnos, kan baslinje-PSA-nivå, tumörstadium och Gleason-grad användas för att stratifiera i riskkategorier. Män med högrisksjukdom definieras av en frånvaro av metastaserande sjukdom med konventionell bildbehandling, och något av följande: en PSA på >20, Gleason grad 8-10 sjukdom på histologi, eller stadium T3-4 sjukdom.[1] Sådana män behandlas ofta med en kombination av strålbehandling mot prostata- och bäckenlymfkörtlarna, i samband med en kur av adjuvant androgendeprivation (ADT) på mellan 18-36 månader.[2] Ny litteratur tyder på att den största nyttan av adjuvant ADT kommer från de första 4-6 månaderna av behandlingen, och även om det finns mätbar nytta av att förlänga ADT-förloppet, följer det lagen om minskande avkastning med progressivt mindre nytta per enhet av ökad behandling tid.[3] Detta är viktigt, eftersom om kumulativa toxiciteter orsakas av att förlänga behandlingen, kommer det sannolikt att finnas en varaktighet där skadan av ytterligare behandling kommer att börja uppväga de minskande fördelarna med sjukdomskontroll.

   Med större klinisk erfarenhet av användningen av adjuvant ADT har det blivit en bättre medvetenhet om de toxiciteter som är förknippade med denna behandling. Accelererad förlust av bentäthet har länge ansetts vara en komplikation av att vara hypogonadal. Det finns nu goda bevis för att detta leder till en cirka 7 % högre risk för frakturer för män med prostatacancer som hanteras med ADT.[4] Osteoporotiska frakturer är förknippade med ökad sjuklighet och mortalitet, och en hög andel av patienterna som drabbas av dem återfår aldrig helt sin funktionsnivå före fraktur.

   Det finns australiensiska riktlinjer för hantering av osteopeni/benskörhet för män som hanteras med ADT.[5, 6] De rekommenderar övervakning av bentäthet (BMD) med årlig DEXA-skanning, kompletterande vitamin D med kalcium och användning av bisfosfonatterapi för män med utbredd minimal traumafraktur eller baseline BMD T-Score <-2,0. En poäng som lyfts fram är att det finns ett brett spektrum av graden av benmineralförlust mellan patienter och mättekniker, med siffror så höga som 8 % per år rapporterade. Detta är långt över en normal benförlust hos män på 0,5 % per år.[7]

   Även om validerade nomogram finns för den allmänna befolkningen som kombinerar DEXA-fynd med kliniska parametrar för att förutsäga långsiktiga frakturrisker, finns inget sådant verktyg för män som gjorts hypogonadala med användning av ADT.[8] Riktlinjer för män på ADT är empiriska och kopierar till stor del riskfaktorer från den allmänna befolkningen.[9]

   Utöver baslinje-BMD är den enda kliniska faktorn som har visat sig ha någon noggrannhet när det gäller att förutsäga benförlust för män på ADT förändringen i serum P1NP (N-Terminal Pro-peptide of Type 1 Procollagen, en markör för benbildning).[10] En studie visade att män i den högsta tertilen för P1NP efter 6 månaders ADT hade den största förlusten i BMD vid 12 månader. Detta fynd har inte verifierats, och det finns fortfarande ett behov av att undersöka användbarheten av andra kliniska parametrar antingen vid baslinjen eller tidigt i ADT-behandling för att hitta korrekta prediktorer för vilka patienter som löper störst risk för accelererad BMD-förlust.

   Osteoporos avbildning

   För närvarande är den enda metoden för att på ett tillförlitligt sätt avgöra vilka män som är snabbare med benförlorare att utföra seriell DEXA-avbildning. Vid den tidpunkt då snabb benförlust inträffar är det alltså för sent att vidta åtgärder för att förhindra det genom interventioner som att förkorta varaktigheten av adjuvant ADT. Dessutom har vi nivå 2 bevis från en randomiserad klinisk prövning, att intervention med ett bisfosfonat måste inledas vid början av ADT och fortsätta under hela ADT för att maximera bentätheten.[10] Denna studie kommer att syfta till att definiera ett prediktivt verktyg som kombinerar baslinjeavbildning och kliniska egenskaper för att hjälpa till att avgöra vilka patienter som löper högre risk för accelererad benförlust innan ADT påbörjas.

   Osteoporos är ett komplext tillstånd som kännetecknas av förlust av både kortikalt och trabekulärt ben.[11] Den strukturella grunden för benförlust är dåligt kvantifierad av DEXA-skanning som kombinerar kortikal och trabekulär bentäthet i sin mätning.[12] De kan dock kvantifieras separat och icke-invasivt med användning av ultraljud (US), datortomografi (CT), perifer högupplöst kvantitativ CT (pHR-QCT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).[13] Den sista av dessa metoder har fördelarna av att inte vara operatörsberoende, inte kräva exponering för joniserande strålning och bred tillgänglighet. En nackdel är den relativt dåliga karakteriseringen av kortikalt och trabekulärt ben vid en fältstyrka på 1,5 T.

   Det har gjorts en del arbete med datortomografi för att separat kvantifiera både kortikal och trabekulär BMD, såväl som andra parametrar för trabekulär benkvalitet. Mycket av detta arbete har använt pHR-QCT, som har avslöjat detaljerade förändringar i porositeten hos kortikalt ben för män på ADT, vilket sannolikt kommer att försvaga benet, och som har kallats "trabekularisering".[14] Nyligen genomförda studier har jämfört denna teknik som har relativt begränsad tillgänglighet, med mer allmänt tillgängliga teknologier som kvantitativ CT (QCT) och Multidetector CT (MDCT).[15, 16] En mycket exakt korrelation för trabekulär BMD hittades mellan alla 3 CT-modaliteter. Detta ökar möjligheten att BMD kan uppskattas från den stadieindelning MDCT som utförs på alla prostatacancerpatienter, utan att behöva utsätta dem för den extra stråldos som krävs för att utföra en QCT.

   En fördel med MRT är att den också tillåter insamling av ytterligare information om benmärg (BM) inklusive fettfraktion och perfusioner. Dessa mått har tidigare visat viss korrelation med BMD mätt med DEXA-avbildning, men korrelationen är relativt dålig, med en stor grad av oförklarad variation.[17-19] BM har intim närhet till trabekulärt ben, och parakrina faktorer såsom RANK-Ligand som utsöndras från BM spelar en nyckelroll i rekryteringen av benresorberande osteoklaster.[20] Det kan därför vara så att en del av variationen i BMD uppmätt med DEXA beror på baslinjevariation i BM-kvantitet. Det finns också möjliga samband mellan BM-fett (BMF) och subkutan fettvävnad (SAT), visceral fettvävnad (VAT) och leverfettvävnad (HAT), som alla kan kvantifieras separat med MRT.[21] Detta kan i sin tur vara kopplat till de störda insulinnivåerna och svaret kopplat till ADT-administrering, och ansetts vara en orsak till ökad kardiovaskulär sjuklighet.[22]

   Andra bevis visar att ADT inducerar ett hemoglobinfall från ett genomsnittligt baslinjevärde på 151 g/L ner till 135 inom 18 månader efter behandlingsstart.[23] Ingen hemolytisk process är uppenbar, och indicierna pekar på benmärgsdämpning som mekanismen för detta. Sådan mild anemi kan också bidra till den smygande trötthet som ofta ses hos män som behandlas med ADT. Det finns också vissa bevis från omanalys av randomiserade studiedata, att män som har den största minskningen av hemoglobin under de tre månaderna efter påbörjad ADT har en sämre total överlevnad vid metastaserande sjukdom.[24] Som sådan kan mätning av BM vid baslinjen hjälpa till att förutsäga vilka patienter som löper risk att både förlora benvävnad snabbare, bli anemi och lida av trötthet. Det är därför troligt att mätning av BM kommer att tillföra en viktig dimension till vår kunskap om benet som en funktionell enhet samt att bättre förklara några av de toxiciteter som är förknippade med ADT.

2. Cirkulerande tumörceller

   För att en cancer ska metastasera från den primära ursprungsplatsen till andra delar av kroppen måste maligna celler undergå en serie förändringar. Ett avgörande steg är att kunna använda blodkärl för att transportera tumörceller runt i kroppen. Analyser är nu kommersiellt tillgängliga för att mäta dessa cirkulerande tumörceller (CTC), inklusive en som har FDA-godkännande med varumärket "CellSearch".[25, 26] Detta har ersatt äldre metoder som använder omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion för att upptäcka CTC hos män med prostatacancer.[27]

   Arbete under det senaste decenniet med patienter med metastaserande cancer har visat att förekomsten av CTC hos män med PC är en dålig prognostisk faktor, med högre nivåer av CTC som korrelerar med sämre total överlevnad.[28] På andra sidan av spektrumet av tumörbörda har arbete med att titta på patienter som genomgår en radikal prostatektomi endast visat en mycket låg förekomst av CTC (~20 %) före operationen, vilket inte skilde sig från det som uppmättes i en kohort av friska kontroller .[29] Ett problem med den här studien är att <5 % av de inblandade patienterna skulle förutsägas att så småningom lida av metastaserande misslyckande, varför chansen att hitta CTC var sannolikt mycket låg baserat på den undersökta patientkohorten med huvudsakligen låg till medelrisk.

   Män med högrisk PC har en mycket högre chans att eventuellt metastaserande misslyckande, i storleksordningen 20-30 %, eller högre beroende på deras initiala riskfaktorer (PSA-nivå, tumörstadium och Gleason-grad). Vid tidpunkten för diagnosen kan dessa män därför uppvisa CTC-nivåer som ligger mellan de metastatiska och kirurgiska kohorterna som tidigare övervägts. Det kan vara så att högrisk-PC-patienter med upptäckta CTC representerar en mycket hög riskgrupp, och förutom att ge viktig prognostisk information för män kan det därför motivera intensifiering av behandlingen med ökad varaktighet av adjuvant ADT, eller inträde i kliniska prövningar.

3. Prostata Strålbehandling Hypofraktionering

   Strålbehandling (RT) har visat sig oberoende förbättra den totala överlevnaden för män med högrisk PC som hanteras med ADT.[30] Som sådan förblir standardvården för dessa män bimodalitetsbehandling med både RT och ADT.[1]

   RT har traditionellt givits i doser på 1,8-2 Gy per dag på grund av oro över risken för större fraktionsstorlekar att orsaka sen toxicitet. Under de senaste 10 åren har flera randomiserade kontrollerade studier (RCT) visat att högre doser av RT (i storleksordningen 74-80 Gy) leder till bättre frekvenser av inga biokemiska tecken på sjukdom (bNED).[31, 32] På grund av PC:s långa naturliga historia är bNED ett validerat surrogat-slutpunkt som tittar på PSA-kontroll,[33] men försöket med längst uppföljning börjar nu också visa en förbättring av prostatacancerspecifik överlevnad (PCSS) .[31] Användningen av sådana kurer leder till behandlingslängder på 8-10 veckor, vilket kan vara obekvämt för patienterna, förbruka en stor del av kapaciteten på en RT-avdelning och följaktligen vara en betydande faktor för att det finns väntelistor för strålbehandling.

   Det finns starka data för PC som tyder på att hypofraktionering (det vill säga dagliga fraktionsstorlekar på >2 Gy) är särskilt effektiva för att maximera tumöreffekten. Nyare teknologier som bildstyrd RT (IGRT) som säkerställer mer exakt leverans av RT, och intensitetsmodulerad RT (IMRT) som minskar oönskad stråldos till intilliggande normala strukturer är nu i klinisk användning i Australien. De har båda använts i fas 2-studier av Hypofraktionerad RT (HypoRT), med resultat för effekt och sen toxicitet jämförbara med de som rapporterats i litteraturen för konventionellt fraktionerade kohorter.[34, 35] Det har nyligen rapporterats två små RCT som jämför HypoRT och konventionellt fraktionerade populationer, båda visar ingen ökad toxicitet med HypoRT, och bättre bNED.[36, 37] En av dessa fokuserade främst på högriskmän och inkluderade ADT, liknande patientpopulationen som är berättigad till PROCITT.[36]

4. Strålbehandlingsvolym

   När man definierar RT-behandlingsvolymen för en man med PC har man traditionellt tänkt att behandla prostatan ensam. Men för en lokal behandlingsmodalitet som RT eller kirurgi är det viktigt att uppskatta de naturliga mönstren för sjukdomens spridning. Till exempel finns det goda konsensusriktlinjer för patienter med huvud- och halscancer för att hjälpa strålningsonkologer att veta vilka som mest sannolikt kommer att dra nytta av elektiv behandling av sina lymfkörtlar i livmoderhalsen. Detta beror på att, trots att nacken var negativ vid diagnostillfället, har kirurgiska halsdissektionsserier hjälpt till att informera beslutshjälp om risken för en kliniskt normal nacke med subklinisk sjukdom.

   Nomogram har konstruerats från stora kirurgiska PC-kohorter för att hjälpa till att definiera risken för extrakapsulär förlängning, seminal vesikelpåverkan och lymfkörtelpåverkan baserat på initiala kliniska parametrar. Att försöka behandla alla patienter med de successivt större behandlingsvolymer som krävs för att inkludera dessa områden skulle potentiellt öka toxiciteten utan en stor chans att förbättra effektiviteten. Men om en tröskelrisknivå på 15-25 % krävdes innan varje elektiv målvolym inkluderades, skulle vi sträva efter att tillämpa sådana behandlingar på patienter som mest sannolikt kommer att gynnas. Sådana begrepp börjar redan komma in i konsensusriktlinjer[1, 38] och representerar helt klart en lovande undersökningsväg.

   Av alla dessa utökade behandlingsvolymer har endast WPRT (Whole Pelvic Radiotherapy) undersökts hos män med PC i RCT.[39] Ingen av RCT fann någon signifikant fördel för användningen av WPRT. Emellertid har många övningsväxlande RCT:er använt WPRT på alla patienter.[2, 40-42] En av anledningarna till denna avvikelse är sannolikt att inträdeskriterier för den största WPRT RCT uppskattade en risk på 15 % för bäckenlymfkörtelinblandning.[39] Senare arbete har visat att detta endast motsvarade 2 % patologisk risk för nodalinblandning. Detta understryker behovet av att använda validerade beslutsverktyg för att välja lämpliga behandlingar.

5. Varaktighet av neoadjuvant ADT

Ofta ges adjuvant ADT innan RT påbörjas. Detta är känt som neoadjuvant hormonbehandling (NHT). Det finns ingen tydlig vägledning om hur länge man ska ge detta, även om 3-6 månader är ett vanligt tillvägagångssätt. Resultat från en australisk randomiserad studie har visat att 6 månaders NAT resulterar i överlägsen överlevnad än 3 månader.[43] Intuitivt verkar det som om vissa patienter skulle dra nytta av en kortare varaktighet av NHT än andra beroende på deras tumörsvar. Det har gjorts en del preliminärt arbete med att titta på ett adaptivt tillvägagångssätt för detta, där RT startas när ett maximalt PSA-svar har uppnåtts.[44] Detta har visat sig vara genomförbart och effektivt i fas 2-inställningen.