Beeldvorming, behandeling en toxiciteit van PROstaatkanker (PROCITT) (PROCITT)

1. Door ADT geïnduceerde osteoporose

   Prostaatkanker is een veel voorkomende maligniteit bij Australische mannen. Bij mannen met een gelokaliseerde ziekte op het moment van diagnose, kunnen de baseline PSA-waarde, het tumorstadium en de Gleason-graad worden gebruikt om te helpen stratificeren in risicocategorieën. Mannen met een hoog risico ziekte worden gedefinieerd door de afwezigheid van uitgezaaide ziekte met behulp van conventionele beeldvorming, en een van de volgende: een presenterende PSA van> 20, Gleason graad 8-10 ziekte op histologie, of stadium T3-4 ziekte. Dergelijke mannen worden vaak behandeld met een combinatie van radiotherapie van de prostaat- en bekkenlymfeklieren, in combinatie met een adjuvante androgeendeprivatietherapie (ADT) van 18-36 maanden.[2] Recente literatuur suggereert dat het grootste voordeel van adjuvante ADT afkomstig is van de eerste 4-6 maanden van de behandeling, en hoewel er een meetbaar voordeel is van het verlengen van het verloop van ADT, volgt het de wet van afnemende meeropbrengsten met steeds kleiner voordeel per eenheid van verhoogde behandeling tijd.[3] Dit is belangrijk omdat als cumulatieve toxiciteiten worden toegebracht door verlenging van de behandeling, er waarschijnlijk een tijd zal zijn waarin de schade van verdere behandeling zwaarder zal wegen dan de afnemende voordelen van ziektebestrijding.

   Met meer klinische ervaring met het gebruik van adjuvante ADT, is er een beter bewustzijn ontstaan ​​van de toxiciteit die met deze behandeling gepaard gaat. Versneld verlies van botmineraaldichtheid wordt al lang erkend als een complicatie van hypogonadaal zijn. Er is nu goed bewijs dat dit leidt tot een ongeveer 7% hoger risico op fracturen voor mannen met prostaatkanker die worden behandeld met ADT.[4] Osteoporosefracturen worden in verband gebracht met verhoogde morbiditeit en mortaliteit, en een groot deel van de patiënten die eraan lijden, krijgt nooit volledig het niveau van functioneren van voor de breuk terug.

   Er zijn Australische richtlijnen voor de behandeling van osteopenie/osteoporose voor mannen die worden behandeld met ADT.[5, 6] Ze bevelen monitoring van de botmineraaldichtheid (BMD) aan met behulp van jaarlijkse DEXA-scanning, aanvullende vitamine D met calcium en het gebruik van bisfosfonaattherapie voor mannen met een prevalente minimale traumafractuur of baseline BMD T-score <-2,0. Een punt dat naar voren komt, is dat er een breed spectrum is in de snelheid van botmineraalverlies tussen patiënten en meettechnieken, met cijfers tot wel 8% per jaar. Dit is veel meer dan een normaal percentage botverlies bij mannen van 0,5% per jaar.[7]

   Hoewel er gevalideerde nomogrammen bestaan ​​voor de algemene bevolking die DEXA-bevindingen combineren met klinische parameters om fractuurrisico's op lange termijn te voorspellen, bestaat zo'n hulpmiddel niet voor mannen die hypogonaal zijn geworden door het gebruik van ADT.[8] Richtlijnen voor mannen over ADT zijn empirisch en kopiëren grotendeels risicofactoren van de algemene bevolking.[9]

   Voorbij de baseline BMD is de enige klinische factor waarvan is aangetoond dat deze enige nauwkeurigheid heeft bij het voorspellen van botverlies voor mannen op ADT, de verandering in serum P1NP (N-Terminal Pro-peptide van Type 1 Procollagen, een marker van botvorming). [10] Een studie toonde aan dat mannen in het hoogste tertiel voor P1NP na 6 maanden ADT, het grootste verlies in BMD hadden na 12 maanden. Deze bevinding is niet geverifieerd en er blijft behoefte aan onderzoek naar de bruikbaarheid van andere klinische parameters, hetzij bij baseline of in het begin van de ADT-therapie, om nauwkeurige voorspellers te vinden van welke patiënten het grootste risico lopen op versneld BMD-verlies.

   Osteoporose beeldvorming

   Momenteel is de enige methode om op betrouwbare wijze te bepalen welke mannen snellere botverliezers zijn, het uitvoeren van seriële DEXA-beeldvorming. Dus tegen de tijd dat snel botverlies optreedt, is het te laat om maatregelen te nemen om dit te voorkomen door interventies zoals het verkorten van de duur van adjuvante ADT. Bovendien hebben we bewijs van niveau 2 uit een gerandomiseerde klinische studie dat interventie met een bisfosfonaat moet worden gestart aan het begin van ADT en moet worden voortgezet gedurende de duur van ADT om de botdichtheid te maximaliseren.[10] Deze studie zal gericht zijn op het definiëren van een voorspellend hulpmiddel dat basisbeeldvorming en klinische kenmerken combineert om te helpen bepalen welke patiënten een hoger risico lopen op versneld botverlies voorafgaand aan de start van ADT.

   Osteoporose is een complexe aandoening die wordt gekenmerkt door verlies van zowel corticaal als trabeculair bot.[11] De structurele basis van botverlies wordt slecht gekwantificeerd door DEXA-scanning, die bij de meting corticale en trabeculaire botdichtheid combineert. Ze kunnen echter afzonderlijk en niet-invasief worden gekwantificeerd met behulp van echografie (VS), computertomografie (CT), perifere kwantitatieve CT met hoge resolutie (pHR-QCT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).[13] De laatste van deze methoden heeft het voordeel dat hij niet afhankelijk is van een operator, geen blootstelling aan ioniserende straling vereist en een brede beschikbaarheid heeft. Een nadeel is de relatief slechte karakterisering van corticaal en trabeculair bot bij een veldsterkte van 1,5 T.

   Er is wat werk verzet met behulp van CT-beeldvorming om zowel corticale als trabeculaire BMD afzonderlijk te kwantificeren, evenals andere parameters van trabeculaire botkwaliteit. Veel van dit werk heeft pHR-QCT gebruikt, dat gedetailleerde veranderingen in de porositeit van corticaal bot voor mannen op ADT heeft onthuld, wat waarschijnlijk het bot zal verzwakken, en zoals 'trabecularisatie' wordt genoemd. Recente studies hebben deze techniek, die relatief beperkt toegankelijk is, vergeleken met meer algemeen beschikbare technologieën zoals Quantitative CT (QCT) en Multidetector CT (MDCT).[15, 16] Een zeer nauwkeurige correlatie voor trabeculaire BMD werd gevonden tussen alle 3 de CT-modaliteiten. Dit verhoogt de mogelijkheid dat de BMD kan worden geschat op basis van de stadiërings-MDCT die is uitgevoerd bij alle prostaatkankerpatiënten, zonder dat ze hoeven te worden blootgesteld aan de extra stralingsdosis die nodig is om een ​​QCT uit te voeren.

   Een voordeel van MRI is dat het ook het verzamelen van aanvullende informatie over beenmerg (BM) mogelijk maakt, inclusief vetfractie en perfusies. Deze metingen hebben eerder enige correlatie aangetoond met BMD gemeten door DEXA-beeldvorming, maar de correlatie is relatief slecht, met een grote mate van onverklaarde variatie.[17-19] BM heeft een nauwe nabijheid met trabeculair bot, en paracriene factoren zoals de RANK-Ligand die wordt uitgescheiden door de BM spelen een sleutelrol bij het rekruteren van botresorberende osteoclasten. Het kan daarom zijn dat een deel van de variatie in BMD gemeten met DEXA het gevolg is van basislijnvariatie in BM-hoeveelheid. Er zijn ook mogelijke correlaties tussen BM-vet (BMF) en onderhuids vetweefsel (SAT), visceraal vetweefsel (VAT) en hepatisch vetweefsel (HAT), die allemaal afzonderlijk kunnen worden gekwantificeerd met MRI. Dit kan op zijn beurt in verband worden gebracht met de gestoorde insulinespiegels en respons in verband met ADT-toediening, en wordt geponeerd als een oorzaak van verhoogde cardiovasculaire morbiditeit.[22]

   Ander bewijs toont aan dat ADT binnen 18 maanden na aanvang van de behandeling een daling van hemoglobine induceert van een gemiddelde uitgangswaarde van 151 g/L tot 135.[23] Er is geen duidelijk hemolytisch proces en het indirecte bewijs wijst op beenmergsuppressie als het mechanisme hiervoor. Dergelijke milde bloedarmoede kan ook bijdragen aan de verraderlijke vermoeidheid die vaak wordt gezien bij mannen die met ADT worden behandeld. Er is ook enig bewijs uit heranalyse van gerandomiseerde onderzoeksgegevens dat mannen met de grootste daling van hemoglobine in de 3 maanden na aanvang van ADT een slechtere algehele overleving hebben in de setting van gemetastaseerde ziekte. Als zodanig kan het meten van BM bij aanvang helpen bij het voorspellen welke patiënten het risico lopen sneller bot te verliezen, bloedarmoede te krijgen en vermoeid te raken. Het is daarom aannemelijk dat het meten van BM een belangrijke dimensie zal toevoegen aan onze kennis van het bot als een functionele eenheid, evenals een betere verklaring van enkele van de toxiciteiten die verband houden met ADT.

2. Circulerende tumorcellen

   Om een ​​kanker te laten uitzaaien van de primaire plaats van oorsprong naar andere delen van het lichaam, moeten kwaadaardige cellen een reeks veranderingen ondergaan. Een cruciale stap is het kunnen gebruiken van bloedvaten om tumorcellen door het lichaam te transporteren. Tests zijn nu in de handel verkrijgbaar om deze circulerende tumorcellen (CTC's) te meten, waaronder een die door de FDA is goedgekeurd met de merknaam 'CellSearch'.[25, 26] Dit heeft oudere benaderingen vervangen die gebruik maken van reverse transcriptase polymerase kettingreactie om CTC te detecteren bij mannen met prostaatkanker.[27]

   Werk van het afgelopen decennium bij patiënten met uitgezaaide kanker heeft aangetoond dat de aanwezigheid van CTC's bij mannen met pc een slechte prognostische factor is, waarbij hogere niveaus van CTC's correleren met een slechtere algehele overleving. Aan de andere kant van het spectrum van tumorlast, heeft onderzoek naar patiënten die een radicale prostatectomie ondergingen slechts een zeer lage incidentie van CTC's (~ 20%) voorafgaand aan de operatie aangetoond, wat niet anders was dan gemeten in een cohort van gezonde controles .[29] Een probleem met deze studie is dat <5% van de betrokken patiënten zou worden voorspeld om uiteindelijk te lijden aan gemetastaseerd falen, vandaar dat de kans op het vinden van CTC's waarschijnlijk erg laag was op basis van het voornamelijk onderzochte patiëntencohort met een laag tot gemiddeld risico.

   Mannen met PC met een hoog risico hebben een veel grotere kans op uiteindelijk gemetastaseerd falen, in de orde van grootte van 20-30%, of hoger, afhankelijk van hun initiële risicofactoren (PSA-niveau, tumorstadium en Gleason-graad). Op het moment van diagnose kunnen deze mannen daarom CTC-niveaus vertonen die tussen de eerder overwogen metastatische en chirurgische cohorten liggen. Het kan zijn dat pc-patiënten met een hoog risico bij wie CTC's zijn gedetecteerd, een groep met een zeer hoog risico vertegenwoordigen, en afgezien van het verstrekken van belangrijke prognostische informatie voor mannen, zou het daarom intensivering van de behandeling met een langere duur van adjuvante ADT of deelname aan klinische onderzoeken kunnen rechtvaardigen.

3. Prostaat Radiotherapie Hypofractionering

   Van radiotherapie (RT) is aangetoond dat het de algehele overleving onafhankelijk verbetert voor mannen met PC met een hoog risico die worden beheerd met ADT. [30] Als zodanig blijft de standaardbehandeling voor deze mannen een bimodale behandeling met zowel RT als ADT.[1]

   RT wordt van oudsher gegeven in doses van 1,8-2 Gy per dag vanwege bezorgdheid over de mogelijkheid dat grotere fracties late toxiciteit veroorzaken. In de afgelopen 10 jaar hebben meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) aangetoond dat hogere doses RT (in de orde van grootte van 74-80 Gy) leiden tot betere percentages van geen biochemisch bewijs van ziekte (bNED).[31, 32] Vanwege de lange natuurlijke geschiedenis van pc, is bNED een gevalideerd surrogaateindpunt dat naar PSA-controle kijkt,33 maar de proef met de langste follow-up begint nu ook een verbetering te laten zien in prostaatkankerspecifieke overleving (PCSS) .[31] Het gebruik van dergelijke regimes leidt tot behandelingsduur van 8-10 weken, wat onhandig kan zijn voor patiënten, een groot deel van de capaciteit van een RT-afdeling in beslag kan nemen en bijgevolg een belangrijke factor kan zijn in het bestaan ​​van wachtlijsten voor radiotherapie.

   Er zijn sterke gegevens voor pc die suggereren dat hypofractionering (d.w.z. dagelijkse fractiegroottes van> 2 Gy) bijzonder effectief is bij het maximaliseren van het tumoreffect. Nieuwere technologieën zoals beeldgeleide RT (IGRT) die zorgt voor een nauwkeurigere levering van de RT, en intensiteitsgemoduleerde RT (IMRT) die de ongewenste stralingsdosis naar aangrenzende normale structuren vermindert, worden nu in Australië gebruikt voor klinische doeleinden. Ze zijn allebei gebruikt in fase 2-onderzoeken van gehypofractioneerde RT (HypoRT), met resultaten voor werkzaamheid en late toxiciteit die vergelijkbaar zijn met die gerapporteerd in de literatuur voor conventioneel gefractioneerde cohorten.[34, 35] Er zijn onlangs twee kleine RCT's gerapporteerd waarin HypoRT en conventioneel gefractioneerde populaties werden vergeleken, die beide geen verhoogde toxiciteit vertoonden met de HypoRT, en een betere bNED.[36, 37] Een daarvan was voornamelijk gericht op mannen met een hoog risico en omvatte ADT, vergelijkbaar met de patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor PROCITT.[36]

4. Radiotherapie Volume

   Bij het definiëren van het RT-behandelingsvolume voor een man met pc, is traditioneel gedacht om alleen de prostaat te behandelen. Voor een lokale behandelingsmodaliteit zoals RT of chirurgie is het echter belangrijk om de natuurlijke verspreidingspatronen van de ziekte te waarderen. Er zijn bijvoorbeeld goede consensusrichtlijnen voor patiënten met hoofd-halskanker om radiotherapeut-oncologen te helpen weten wie het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij een electieve behandeling van hun cervicale halslymfeklieren. Dit komt omdat, ondanks dat de nek negatief was op het moment van diagnose, chirurgische nekdissectieseries hebben bijgedragen aan het informeren van keuzehulpen met betrekking tot de kans op een klinisch normale nek met subklinische ziekte.

   Er zijn nomogrammen gemaakt van grote chirurgische pc-cohorten om het risico van extracapsulaire extensie, betrokkenheid van zaadblaasjes en betrokkenheid van lymfeklieren te helpen definiëren op basis van initiële klinische parameters. Proberen om alle patiënten te behandelen met de steeds grotere behandelingsvolumes die nodig zijn om deze gebieden te omvatten, zou mogelijk de toxiciteit verhogen zonder een grote kans op verbetering van de werkzaamheid. Als er echter een drempelrisiconiveau van 15-25% vereist zou zijn voordat elk electief doelvolume wordt opgenomen, zouden we ernaar streven dergelijke behandelingen toe te passen op patiënten die er het meest waarschijnlijk baat bij hebben. Dergelijke concepten beginnen al deel te nemen aan consensusrichtlijnen [1, 38] en vertegenwoordigen duidelijk een veelbelovende onderzoeksroute.

   Van al deze uitgebreide behandelingsvolumes is alleen Whole Pelvic Radiotherapy (WPRT) onderzocht bij mannen met PC in RCT.[39] Geen van beide RCT's vond een significant voordeel voor het gebruik van WPRT. Veel praktijkveranderende RCT's hebben WPRT echter bij alle patiënten gebruikt.[2, 40-42] Een van de redenen voor deze discrepantie is waarschijnlijk dat de toelatingscriteria voor de grootste WPRT RCT een risico van 15% op betrokkenheid van de bekkenlymfeklieren inschatten.[39] Later werk heeft aangetoond dat dit slechts overeenkomt met een pathologisch risico van 2% op knooppuntbetrokkenheid. Dit benadrukt de noodzaak om gevalideerde beslissingsinstrumenten te gebruiken om geschikte behandelingen te selecteren.

5. Duur van neoadjuvante ADT

Vaak wordt adjuvante ADT gegeven voordat met RT wordt begonnen. Dit staat bekend als neoadjuvante hormonale therapie (NHT). Er is geen duidelijke richtlijn over hoe lang dit moet worden gegeven, hoewel 3-6 maanden een gebruikelijke benadering is. Resultaten van een Australisch gerandomiseerd onderzoek hebben aangetoond dat 6 maanden NAT resulteert in een betere overleving dan 3 maanden.[43] Intuïtief lijkt het erop dat sommige patiënten baat zouden hebben bij een kortere duur van NHT dan andere, afhankelijk van hun tumorrespons. Er is wat voorbereidend werk verricht om hiervoor een adaptieve benadering te ontwikkelen, waarbij RT wordt gestart zodra een maximale PSA-respons is bereikt.[44] Dit is haalbaar en effectief gebleken in de setting van fase 2.