Imagerie, traitement et toxicité du cancer PROstate (PROCITT) (PROCITT)

1. Ostéoporose induite par l'ADT

   Le cancer de la prostate est une tumeur maligne courante chez les hommes australiens. Chez les hommes présentant une maladie localisée au moment du diagnostic, le niveau de PSA de base, le stade de la tumeur et le grade de Gleason peuvent être utilisés pour faciliter la stratification en catégories de risque. Les hommes présentant une maladie à haut risque sont définis par une absence de maladie métastatique à l'aide de l'imagerie conventionnelle et l'un des éléments suivants : un PSA de présentation > 20, une maladie de grade Gleason 8-10 sur l'histologie ou une maladie de stade T3-4.[1] Ces hommes sont souvent traités avec une combinaison de radiothérapie de la prostate et des ganglions lymphatiques pelviens, en conjonction avec un traitement adjuvant de privation androgénique (ADT) d'une durée de 18 à 36 mois.[2] La littérature récente suggère que le plus grand avantage de l'ADT adjuvant provient des 4 à 6 premiers mois de traitement, et bien qu'il y ait un avantage mesurable à prolonger le cours de l'ADT, il suit la loi des rendements décroissants avec un avantage progressivement plus petit par unité de traitement accru. temps.[3] Ceci est important, dans la mesure où si des toxicités cumulatives sont infligées en prolongeant le traitement, il est probable qu'il y aura une durée où les dommages d'un traitement supplémentaire commenceront à l'emporter sur les avantages décroissants du contrôle de la maladie.

   Avec une plus grande expérience clinique de l'utilisation de l'ADT adjuvant, il y a eu une meilleure prise de conscience des toxicités associées à ce traitement. La perte accélérée de densité minérale osseuse a longtemps été reconnue comme une complication de l'hypogonadisme. Il existe maintenant de bonnes preuves que cela entraîne un risque de fractures d'environ 7 % plus élevé chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate pris en charge par ADT.[4] Les fractures ostéoporotiques sont associées à une morbidité et une mortalité accrues, et une forte proportion de patients qui en souffrent ne retrouvent jamais complètement leur niveau de fonctionnement d'avant la fracture.

   Il existe des directives australiennes pour la prise en charge de l'ostéopénie / ostéoporose chez les hommes traités avec ADT. [5, 6] Ils recommandent la surveillance de la densité minérale osseuse (DMO) à l'aide d'un balayage DEXA annuel, d'un supplément de vitamine D avec du calcium et de l'utilisation d'un traitement aux bisphosphonates pour hommes avec une fracture traumatique minime prévalente ou un T-Score de base de la DMO <-2,0. Un point mis en évidence est qu'il existe un large spectre dans le taux de perte minérale osseuse entre les patients et les techniques de mesure, avec des chiffres aussi élevés que 8% par an rapportés. Cela dépasse de loin le taux normal de perte osseuse chez les hommes de 0,5 % par an.[7]

   Bien que des nomogrammes validés existent pour la population générale combinant les résultats de la DEXA avec des paramètres cliniques pour prédire les risques de fracture à long terme, aucun outil de ce type n'existe pour les hommes rendus hypogonadiques avec l'utilisation de l'ADT.[8] Les lignes directrices pour les hommes sous ADT sont empiriques et copient en grande partie les facteurs de risque de la population générale.[9]

   Au-delà de la DMO de base, le seul facteur clinique dont il a été démontré qu'il prédisait avec précision la perte osseuse chez les hommes sous ADT est le changement de P1NP sérique (pro-peptide N-terminal du procollagène de type 1, un marqueur de la formation osseuse).[10] Une étude a montré que les hommes du tertile le plus élevé pour le P1NP après 6 mois d'ADT avaient la plus grande perte de DMO à 12 mois. Cette constatation n'a pas été vérifiée et il reste nécessaire d'étudier l'utilité d'autres paramètres cliniques, soit au départ, soit au début du traitement ADT, pour trouver des prédicteurs précis des patients les plus à risque de perte accélérée de DMO.

   Imagerie de l'ostéoporose

   Actuellement, la seule méthode pour déterminer de manière fiable quels hommes sont les perdants osseux les plus rapides consiste à effectuer une imagerie DEXA en série. Ainsi, au moment où la perte osseuse rapide se produit, il est trop tard pour prendre des mesures pour la prévenir par des interventions telles que la réduction de la durée de l'ADT adjuvante. De plus, nous avons des preuves de niveau 2 issues d'un essai clinique randomisé, selon lesquelles l'intervention avec un bisphosphonate doit être initiée au début de l'ADT et poursuivie pendant toute la durée de l'ADT pour maximiser la densité osseuse.[10] Cette étude visera à définir un outil prédictif combinant l'imagerie de base et les caractéristiques cliniques pour aider à déterminer quels patients présentent un risque plus élevé de perte osseuse accélérée avant l'initiation de l'ADT.

   L'ostéoporose est une affection complexe caractérisée par la perte d'os cortical et trabéculaire.[11] La base structurelle de la perte osseuse est mal quantifiée par le balayage DEXA qui combine la densité osseuse corticale et trabéculaire dans sa mesure.[12] Cependant, ils peuvent être quantifiés séparément et de manière non invasive à l'aide de l'échographie (US), de la tomodensitométrie (TDM), de la TDM quantitative périphérique à haute résolution (pHR-QCT) ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM).[13] La dernière de ces méthodes présente les avantages de ne pas dépendre de l'opérateur, de ne pas nécessiter d'exposition aux rayonnements ionisants et d'être largement disponible. Un inconvénient est la caractérisation relativement médiocre de l'os cortical et trabéculaire à une intensité de champ de 1,5 T.

   Certains travaux ont utilisé l'imagerie CT pour quantifier séparément la DMO corticale et trabéculaire, ainsi que d'autres paramètres de la qualité de l'os trabéculaire. Une grande partie de ce travail a utilisé le pHR-QCT, qui a révélé des changements détaillés dans la porosité de l'os cortical chez les hommes sous ADT, ce qui est susceptible d'affaiblir l'os, et que l'on a appelé « trabécularisation ».[14] Des études récentes ont comparé cette technique qui a une accessibilité relativement limitée, avec des technologies plus largement disponibles telles que la tomodensitométrie quantitative (QCT) et la tomodensitométrie multidétecteur (MDCT).[15, 16] Une corrélation très précise pour la DMO trabéculaire a été trouvée entre les 3 modalités CT. Cela soulève la possibilité que la DMO puisse être estimée à partir de la stadification MDCT effectuée sur tous les patients atteints d'un cancer de la prostate, sans avoir besoin de les exposer à la dose de rayonnement supplémentaire requise pour effectuer un QCT.

   Un avantage de l'IRM est qu'elle permet également la collecte d'informations supplémentaires concernant la moelle osseuse (MO), y compris la fraction graisseuse et les perfusions. Ces mesures ont déjà montré une certaine corrélation avec la DMO mesurée par imagerie DEXA, mais la corrélation est relativement faible, avec un large degré de variation inexpliquée.[17-19] Le BM a une proximité intime avec l'os trabéculaire et des facteurs paracrines tels que le RANK-Ligand sécrété par le BM jouent un rôle clé dans le recrutement d'ostéoclastes résorbant l'os.[20] Il se pourrait donc qu'une partie de la variation de la DMO mesurée avec la DEXA soit due à la variation de base de la quantité de BM. Il existe également des corrélations possibles entre la graisse BM (BMF) et le tissu adipeux sous-cutané (SAT), le tissu adipeux viscéral (VAT) et le tissu adipeux hépatique (HAT), qui peuvent tous être quantifiés séparément par IRM.[21] Ceci, à son tour, peut être lié aux taux d'insuline dérangés et à la réponse liée à l'administration d'ADT, et posé comme une cause de morbidité cardiovasculaire accrue.[22]

   D'autres preuves montrent que l'ADT induit une baisse de l'hémoglobine d'une valeur de base moyenne de 151 g/L à 135 dans les 18 mois suivant le début du traitement.[23] Aucun processus hémolytique n'est évident, et les preuves circonstancielles indiquent que la suppression de la moelle osseuse en est le mécanisme. Une anémie aussi légère peut également contribuer à la fatigue insidieuse souvent observée chez les hommes traités par ADT. Il existe également des preuves issues de la réanalyse des données d'essais randomisés, que les hommes qui ont la plus forte baisse d'hémoglobine dans les 3 mois suivant le début de l'ADT ont une survie globale plus faible dans le cadre d'une maladie métastatique.[24] En tant que tel, la mesure de la BM au départ peut aider à prédire quels patients risquent à la fois de perdre de l'os plus rapidement, de devenir anémiques et de souffrir de fatigue. Il est donc plausible que la mesure de BM ajoutera une dimension importante à notre connaissance de l'os en tant qu'unité fonctionnelle et expliquera mieux certaines des toxicités associées à l'ADT.

2. Cellules tumorales circulantes

   Pour qu'un cancer métastase du site d'origine primaire à d'autres parties du corps, les cellules malignes doivent subir une série de changements. Une étape cruciale consiste à pouvoir utiliser les vaisseaux sanguins pour transporter les cellules tumorales dans le corps. Des tests sont désormais disponibles dans le commerce pour mesurer ces cellules tumorales circulantes (CTC), dont un qui a l'approbation de la FDA avec le nom de marque "CellSearch".[25, 26] Cela a remplacé les anciennes approches utilisant la réaction en chaîne par polymérase de la transcriptase inverse pour détecter le CTC chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate.[27]

   Les travaux de la dernière décennie chez des patients atteints d'un cancer métastatique ont montré que la présence de CTC chez les hommes atteints de PC est un facteur de mauvais pronostic, des niveaux plus élevés de CTC étant corrélés à une survie globale plus faible.[28] De l'autre côté du spectre de la charge tumorale, les travaux portant sur des patients subissant une prostatectomie radicale n'ont montré qu'une très faible incidence de CTC (~ 20 %) avant la chirurgie, qui n'était pas différente de celle mesurée dans une cohorte de témoins sains .[29] Un problème avec cette étude est que <5 % des patients impliqués seraient susceptibles de souffrir éventuellement d'un échec métastatique, d'où la probabilité de trouver des CTC était susceptible d'être très faible sur la base de la cohorte de patients à risque principalement faible à intermédiaire examinée.

   Les hommes atteints de PC à haut risque ont un risque beaucoup plus élevé d'échec métastatique éventuel, de l'ordre de 20 à 30 %, ou plus en fonction de leurs facteurs de risque initiaux (taux de PSA, stade de la tumeur et grade de Gleason). Au moment du diagnostic, ces hommes peuvent donc présenter des niveaux de CTC intermédiaires entre les cohortes métastatiques et chirurgicales précédemment considérées. Il se peut que les patients PC à haut risque avec des CTC détectés représentent un groupe à très haut risque, et en plus de fournir des informations pronostiques importantes pour les hommes, cela pourrait donc justifier une intensification du traitement avec une durée accrue d'ADT adjuvante, ou l'entrée dans des essais cliniques.

3. Radiothérapie Prostatique Hypofractionnement

   Il a été démontré que la radiothérapie (RT) améliore indépendamment la survie globale des hommes atteints de PC à haut risque pris en charge par ADT.[30] En tant que tel, la norme de soins pour ces hommes reste le traitement bimodal avec à la fois la RT et l'ADT.[1]

   La RT a traditionnellement été administrée à des doses de 1,8 à 2 Gy par jour en raison de préoccupations concernant la possibilité que des tailles de fraction plus importantes provoquent une toxicité tardive. Au cours des 10 dernières années, plusieurs essais contrôlés randomisés (ECR) ont montré que des doses plus élevées de RT (de l'ordre de 74 à 80 Gy) entraînaient de meilleurs taux d'absence de preuve biochimique de la maladie (bNED).[31, 32] En raison de la longue histoire naturelle de la CP, la bNED est un critère d'évaluation de substitution validé pour le contrôle du PSA,[33] cependant l'essai avec le suivi le plus long commence également à montrer une amélioration de la survie spécifique au cancer de la prostate (PCSS) .[31] L'utilisation de tels schémas conduit à des durées de traitement de 8 à 10 semaines, ce qui peut être gênant pour les patients, consommer une grande partie de la capacité d'un service de radiothérapie et, par conséquent, être un facteur important dans l'existence de listes d'attente pour la radiothérapie.

   Il existe des données solides pour le PC suggérant que l'hypofractionnement (c'est-à-dire des tailles de fraction quotidiennes de> 2 Gy) est particulièrement efficace pour maximiser l'effet tumoral. Des technologies plus récentes telles que la RT guidée par l'image (IGRT) qui assure une administration plus précise de la RT et la RT à modulation d'intensité (IMRT) qui réduit la dose de rayonnement indésirable aux structures normales adjacentes sont désormais utilisées en clinique en Australie. Ils ont tous deux été utilisés dans des essais de phase 2 sur la RT hypofractionnée (HypoRT), avec des résultats d'efficacité et de toxicité tardive comparables à ceux rapportés dans la littérature pour les cohortes fractionnées de manière conventionnelle.[34, 35] Il y a eu deux petits ECR récemment rapportés comparant l'HypoRT et les populations fractionnées de manière conventionnelle, les deux ne montrant aucune toxicité accrue avec l'HypoRT, et une meilleure bNED.[36, 37] L'un d'eux se concentrait principalement sur les hommes à haut risque et incluait l'ADT, similaire à la population de patients éligible au PROCITT.[36]

4. Volume de radiothérapie

   Lors de la définition du volume de traitement RT pour un homme atteint de PC, la pensée traditionnelle a été de ne traiter que la prostate. Cependant, pour une modalité de traitement local telle que la radiothérapie ou la chirurgie, il est important d'apprécier les schémas naturels de propagation de la maladie. Par exemple, il existe de bonnes lignes directrices consensuelles pour les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou pour aider les radio-oncologues à savoir qui sont les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement électif de leurs ganglions lymphatiques cervicaux. En effet, bien que le cou soit négatif au moment du diagnostic, les séries de dissections chirurgicales du cou ont contribué à éclairer les aides à la décision concernant le risque qu'un cou cliniquement normal héberge une maladie sous-clinique.

   Des nomogrammes ont été construits à partir de grandes cohortes de PC chirurgicaux pour aider à définir le risque d'extension extracapsulaire, d'atteinte des vésicules séminales et d'atteinte des ganglions lymphatiques en fonction des paramètres cliniques initiaux. Essayer de traiter tous les patients avec les volumes de traitement progressivement plus importants nécessaires pour inclure ces zones augmenterait potentiellement la toxicité sans grande chance d'améliorer l'efficacité. Cependant, si un niveau de risque seuil de 15 à 25 % était requis avant d'inclure chaque volume cible électif, nous viserions à appliquer ces traitements aux patients les plus susceptibles d'en bénéficier. De tels concepts commencent déjà à entrer dans des lignes directrices consensuelles [1, 38] et représentent clairement une voie d'investigation prometteuse.

   De tous ces volumes de traitement élargis, seule la radiothérapie pelvienne entière (WPRT) a été étudiée chez les hommes atteints de PC dans le cadre d'ECR.[39] Aucun ECR n'a trouvé de bénéfice significatif pour l'utilisation du WPRT. Cependant, de nombreux ECR modifiant la pratique ont utilisé la WPRT sur tous les patients.[2, [39] Des travaux ultérieurs ont montré que cela ne correspondait qu'à un risque pathologique d'envahissement ganglionnaire de 2 %. Cela souligne la nécessité d'utiliser des outils de décision validés pour sélectionner les traitements appropriés.

5. Durée de l'ADT néoadjuvant

Souvent, l'ADT adjuvante est administrée avant de commencer la RT. C'est ce qu'on appelle l'hormonothérapie néoadjuvante (THN). Il n'y a pas d'indications claires sur la durée à donner, bien que 3 à 6 mois soient une approche courante. Les résultats d'un essai randomisé australien ont montré que 6 mois de NAT entraînent une survie supérieure à 3 mois.[43] Intuitivement, il semblerait que certains patients bénéficieraient d'une durée de NHT plus courte que d'autres en fonction de leur réponse tumorale. Il y a eu des travaux préliminaires sur une approche adaptative pour cela, où la RT est démarrée une fois qu'une réponse PSA maximale a été atteinte. Cela s'est avéré faisable et efficace dans le cadre de la phase 2.