Imaging, trattamento e tossicità del cancro PROstate (PROCITT) (PROCITT)

1. Osteoporosi indotta da ADT

   Il cancro alla prostata è un tumore maligno comune negli uomini australiani. Negli uomini con malattia localizzata al momento della diagnosi, il livello basale di PSA, lo stadio del tumore e il grado di Gleason possono essere utilizzati per aiutare a stratificare in categorie di rischio. Gli uomini con malattia ad alto rischio sono definiti dall'assenza di malattia metastatica utilizzando l'imaging convenzionale e uno qualsiasi dei seguenti: PSA di presentazione >20, malattia di Gleason di grado 8-10 all'istologia o malattia in stadio T3-4.[1] Tali uomini sono spesso trattati con una combinazione di radioterapia ai linfonodi prostatici e pelvici, insieme a un ciclo di terapia di deprivazione androgenica adiuvante (ADT) della durata compresa tra 18 e 36 mesi.[2] La letteratura recente suggerisce che il massimo beneficio dall'ADT adiuvante viene dai primi 4-6 mesi di trattamento e, sebbene vi sia un beneficio misurabile dal prolungamento del corso dell'ADT, segue la legge dei rendimenti decrescenti con benefici progressivamente minori per unità di trattamento aumentato tempo.[3] Questo è importante, in quanto se le tossicità cumulative vengono inflitte prolungando il trattamento, è probabile che ci sia una durata in cui il danno di un ulteriore trattamento inizierà a superare i benefici in diminuzione del controllo della malattia.

   Con una maggiore esperienza clinica dell'uso dell'ADT adiuvante, è diventata una migliore consapevolezza delle tossicità associate a questo trattamento. La perdita accelerata della densità minerale ossea è stata a lungo riconosciuta come una complicazione dell'essere ipogonadici. Ora ci sono buone prove che questo porta a un rischio di fratture superiore di circa il 7% per gli uomini con cancro alla prostata gestito con ADT.[4] Le fratture osteoporotiche sono associate a un aumento della morbilità e della mortalità e un'elevata percentuale di pazienti che ne soffrono non recupera mai completamente il livello di funzionalità pre-frattura.

   Esistono linee guida australiane per la gestione dell'osteopenia/osteoporosi per gli uomini trattati con ADT.[5, 6] Raccomandano il monitoraggio della densità minerale ossea (BMD) mediante scansione DEXA annuale, vitamina D supplementare con calcio e l'uso della terapia con bifosfonati per uomini con frattura da trauma minimo prevalente o T-Score della BMD al basale <-2,0. Un punto evidenziato è che esiste un ampio spettro nel tasso di perdita minerale ossea tra pazienti e tecniche di misurazione, con cifre fino all'8% all'anno riportate. Questo è di gran lunga superiore a un normale tasso di perdita ossea tra i maschi dello 0,5% all'anno.[7]

   Sebbene esistano nomogrammi convalidati per la popolazione generale che combinano i risultati DEXA con i parametri clinici per prevedere i rischi di frattura a lungo termine, non esiste tale strumento per gli uomini resi ipogonadici con l'uso di ADT.[8] Le linee guida per gli uomini in ADT sono empiriche e copiano in gran parte i fattori di rischio dalla popolazione generale.[9]

   Oltre alla densità minerale ossea basale, l'unico fattore clinico dimostrato di avere una certa accuratezza nel predire la perdita ossea per gli uomini sottoposti ad ADT è il cambiamento nel siero P1NP (propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1, un marker di formazione ossea).[10] Uno studio ha mostrato che gli uomini nel terzile più alto per P1NP dopo 6 mesi di ADT, avevano la maggiore perdita di densità minerale ossea a 12 mesi. Questa scoperta non è stata verificata e rimane la necessità di indagare l'utilità di altri parametri clinici al basale o all'inizio della terapia ADT per trovare predittori accurati di quali pazienti sono a più alto rischio di perdita accelerata di densità minerale ossea.

   Imaging dell'osteoporosi

   Attualmente, l'unico metodo per determinare in modo affidabile quali uomini sono i perdenti ossei più rapidi è eseguire l'imaging DEXA seriale. Pertanto, nel momento in cui si verifica una rapida perdita ossea, è troppo tardi per adottare misure per prevenirla mediante interventi come la riduzione della durata dell'ADT adiuvante. Inoltre, abbiamo prove di livello 2 da uno studio clinico randomizzato, che l'intervento con un bifosfonato deve essere istigato all'inizio dell'ADT e continuato per tutta la durata dell'ADT per massimizzare la densità ossea.[10] Questo studio mirerà a definire uno strumento predittivo che combini l'imaging di base e le caratteristiche cliniche per aiutare a determinare quali pazienti sono a più alto rischio di perdita ossea accelerata prima dell'inizio dell'ADT.

   L'osteoporosi è una condizione complessa caratterizzata dalla perdita sia dell'osso corticale che trabecolare.[11] La base strutturale della perdita ossea è scarsamente quantificata dalla scansione DEXA che combina la densità ossea corticale e trabecolare nella sua misurazione.[12] Tuttavia, possono essere quantificati separatamente e in modo non invasivo con l'uso di ultrasuoni (US), tomografia computerizzata (TC), TC quantitativa periferica ad alta risoluzione (pHR-QCT) o risonanza magnetica (MRI).[13] L'ultimo di questi metodi presenta i vantaggi di non essere dipendente dall'operatore, di non richiedere l'esposizione a radiazioni ionizzanti e un'ampia disponibilità. Uno svantaggio è la caratterizzazione relativamente scarsa dell'osso corticale e trabecolare a un'intensità di campo di 1,5 T.

   È stato svolto un lavoro utilizzando l'imaging TC per quantificare separatamente la BMD sia corticale che trabecolare, nonché altri parametri della qualità dell'osso trabecolare. Gran parte di questo lavoro ha utilizzato pHR-QCT, che ha rivelato cambiamenti dettagliati nella porosità dell'osso corticale per gli uomini sottoposti ad ADT che è probabile che indeboliscano l'osso, e che è stato definito "trabecolarizzazione".[14] Studi recenti hanno confrontato questa tecnica, che ha un'accessibilità relativamente limitata, con tecnologie più ampiamente disponibili come la TC quantitativa (QCT) e la TC multidetettore (MDCT).[15, 16] È stata trovata una correlazione molto accurata per Trabecular BMD tra tutte e 3 le modalità CT. Ciò solleva la possibilità che la BMD possa essere stimata dalla MDCT di stadiazione eseguita su tutti i pazienti affetti da cancro alla prostata, senza la necessità di esporli alla dose di radiazioni aggiuntiva richiesta per eseguire un QCT.

   Un vantaggio della risonanza magnetica è che consente anche la raccolta di ulteriori informazioni riguardanti il ​​midollo osseo (BM), compresa la frazione grassa e le perfusioni. Queste misure hanno precedentemente mostrato una certa correlazione con la densità minerale ossea misurata dall'imaging DEXA, tuttavia la correlazione è relativamente scarsa, con un ampio grado di variazione inspiegabile.[17-19] Il BM ha un'intima vicinanza con l'osso trabecolare e fattori paracrini come il RANK-Ligand secreto dal BM svolgono un ruolo chiave nel reclutamento di osteoclasti che riassorbono l'osso.[20] Potrebbe quindi essere che parte della variazione della BMD misurata con DEXA sia dovuta alla variazione di base della quantità di BM. Esistono anche possibili correlazioni tra tessuto adiposo BM (BMF) e tessuto adiposo sottocutaneo (SAT), tessuto adiposo viscerale (VAT) e tessuto adiposo epatico (HAT), che possono essere tutti quantificati separatamente mediante risonanza magnetica.[21] Questo, a sua volta, può essere collegato con i livelli squilibrati di insulina e la risposta legata alla somministrazione di ADT, e postulato come causa di aumento della morbilità cardiovascolare.[22]

   Altre prove mostrano che l'ADT induce un calo di emoglobina da un valore basale medio di 151 g/L fino a 135 entro 18 mesi dall'inizio del trattamento.[23] Non è evidente alcun processo emolitico e le prove circostanziali indicano che la soppressione del midollo osseo è il meccanismo di ciò. Tale lieve anemia può anche contribuire all'affaticamento insidioso spesso osservato negli uomini trattati con ADT. Ci sono anche alcune prove dalla rianalisi dei dati di studi randomizzati, che gli uomini che hanno il maggior calo di emoglobina nei 3 mesi successivi all'inizio dell'ADT hanno una sopravvivenza globale inferiore nel contesto della malattia metastatica.[24] Pertanto, la misurazione della BM al basale può aiutare a prevedere quali pazienti sono a rischio sia di perdere tessuto osseo più velocemente, di diventare anemici e di soffrire di affaticamento. È quindi plausibile che la misurazione della BM aggiungerà una dimensione importante alla nostra conoscenza dell'osso come unità funzionale, oltre a spiegare meglio alcune delle tossicità associate all'ADT.

2. Cellule tumorali circolanti

   Affinché un cancro metastatizzi dal sito di origine primario ad altre parti del corpo, le cellule maligne devono subire una serie di cambiamenti. Un passo cruciale consiste nell'essere in grado di utilizzare i vasi sanguigni per trasportare le cellule tumorali in tutto il corpo. I test sono ora disponibili in commercio per misurare queste cellule tumorali circolanti (CTC), incluso uno che ha l'approvazione della FDA con il marchio "CellSearch".[25, 26] Questo ha sostituito i vecchi approcci che utilizzavano la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa per rilevare CTC negli uomini con cancro alla prostata.[27]

   Il lavoro svolto nell'ultimo decennio su pazienti con cancro metastatico ha dimostrato che la presenza di CTC negli uomini con PC è un cattivo fattore prognostico, con livelli più elevati di CTC correlati a una sopravvivenza globale inferiore.[28] Dall'altro lato dello spettro del carico tumorale, il lavoro che ha esaminato i pazienti sottoposti a prostatectomia radicale ha mostrato solo un'incidenza molto bassa di CTC (~ 20%) prima dell'intervento chirurgico, che non era diversa da quella misurata in una coorte di controlli sani .[29] Un problema con questo studio è che si prevede che <5% dei pazienti coinvolti alla fine subirà un fallimento metastatico, quindi la possibilità di trovare CTC era probabilmente molto bassa in base alla coorte di pazienti a rischio principalmente da basso a intermedio esaminata.

   Gli uomini con PC ad alto rischio hanno una probabilità molto maggiore di eventuale fallimento metastatico, dell'ordine del 20-30%, o superiore a seconda dei loro fattori di rischio iniziali (livello di PSA, stadio del tumore e grado di Gleason). Al momento della diagnosi questi uomini possono quindi presentare livelli di CTC intermedi tra le coorti metastatiche e chirurgiche precedentemente considerate. È possibile che i pazienti PC ad alto rischio con CTC rilevati rappresentino un gruppo a rischio molto elevato e, oltre a fornire importanti informazioni prognostiche per gli uomini, potrebbe quindi giustificare l'intensificazione del trattamento con una maggiore durata dell'ADT adiuvante o l'ingresso negli studi clinici.

3. Ipofrazionamento della radioterapia della prostata

   È stato dimostrato che la radioterapia (RT) migliora in modo indipendente la sopravvivenza globale per gli uomini con PC ad alto rischio gestiti con ADT.[30] Pertanto, lo standard di cura per questi uomini rimane il trattamento bimodale con RT e ADT.[1]

   La RT è stata tradizionalmente somministrata a dosi di 1,8-2 Gy al giorno a causa delle preoccupazioni circa la possibilità che frazioni di dimensioni maggiori causino tossicità tardiva. Negli ultimi 10 anni numerosi studi randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato che dosi più elevate di RT (dell'ordine di 74-80 Gy) portano a tassi migliori di assenza di evidenza biochimica di malattia (bNED).[31, 32] A causa della lunga storia naturale del PC, bNED è un endpoint surrogato convalidato che esamina il controllo del PSA,[33] tuttavia anche lo studio con il follow-up più lungo sta ora iniziando a mostrare un miglioramento nella sopravvivenza specifica per il cancro alla prostata (PCSS) .[31] L'uso di tali regimi porta a durate di trattamento di 8-10 settimane, che possono essere scomode per i pazienti, consumare gran parte della capacità di un reparto RT e di conseguenza essere un fattore significativo nell'esistenza di liste di attesa per la radioterapia.

   Ci sono dati forti per PC che suggeriscono che l'ipofrazionamento (cioè, dimensioni delle frazioni giornaliere di > 2 Gy) è particolarmente efficace nel massimizzare l'effetto del tumore. Tecnologie più recenti come la RT guidata da immagini (IGRT) che garantisce un'erogazione più accurata della RT e la RT a intensità modulata (IMRT) che riduce la dose di radiazioni indesiderate alle strutture normali adiacenti sono ora in uso clinico in Australia. Entrambi sono stati utilizzati negli studi di fase 2 della RT ipofrazionata (HypoRT), con risultati di efficacia e tossicità tardiva paragonabili a quelli riportati in letteratura per le coorti frazionate convenzionalmente.[34, 35] Recentemente sono stati riportati due piccoli RCT che hanno confrontato HypoRT e popolazioni frazionate convenzionalmente, entrambi non hanno mostrato un aumento della tossicità con HypoRT e una migliore bNED.[36, 37] Uno di questi si concentrava principalmente sugli uomini ad alto rischio e includeva ADT, simile alla popolazione di pazienti eleggibile per PROCITT.[36]

4. Volume di radioterapia

   Quando si definisce il volume del trattamento RT per un uomo con PC, il pensiero tradizionale è stato quello di trattare solo la prostata. Tuttavia, per una modalità di trattamento locale come la RT o la chirurgia, è importante apprezzare i modelli naturali di diffusione della malattia. Ad esempio, esistono buone linee guida di consenso per i pazienti con tumore della testa e del collo per aiutare gli oncologi delle radiazioni a sapere chi ha maggiori probabilità di beneficiare del trattamento elettivo dei linfonodi del collo cervicale. Questo perché, nonostante il collo fosse negativo al momento della diagnosi, le serie di dissezioni chirurgiche del collo hanno contribuito a informare gli ausili decisionali sulla possibilità che un collo clinicamente normale ospitasse una malattia subclinica.

   I nomogrammi sono stati costruiti da grandi coorti di PC chirurgici per aiutare a definire il rischio di estensione extracapsulare, coinvolgimento delle vescicole seminali e coinvolgimento dei linfonodi sulla base dei parametri clinici iniziali. Cercare di trattare tutti i pazienti con i volumi di trattamento progressivamente maggiori richiesti per includere queste aree aumenterebbe potenzialmente la tossicità senza un'alta possibilità di migliorare l'efficacia. Tuttavia, se fosse richiesto un livello di rischio soglia del 15-25% prima di includere ciascun volume target elettivo, mireremmo ad applicare tali trattamenti ai pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio. Tali concetti stanno già cominciando a entrare nelle linee guida del consenso,[1, 38] e rappresentano chiaramente una promettente strada di indagine.

   Di tutti questi volumi di trattamento ampliati, solo la radioterapia pelvica intera (WPRT) è stata studiata negli uomini con PC in RCT.[39] Nessuno dei due RCT ha trovato un vantaggio significativo per l'uso del WPRT. Tuttavia, molti RCT che cambiano la pratica hanno utilizzato il WPRT su tutti i pazienti.[2, 40-42] Una delle ragioni di questa discrepanza è probabilmente che i criteri di ingresso per il più grande RCT WPRT hanno stimato un rischio del 15% di coinvolgimento dei linfonodi pelvici.[39] Il lavoro successivo ha dimostrato che ciò corrispondeva solo a un rischio patologico del 2% di coinvolgimento linfonodale. Ciò sottolinea la necessità di utilizzare strumenti decisionali convalidati per selezionare trattamenti appropriati.

5. Durata dell'ADT neoadiuvante

Spesso l'ADT adiuvante viene somministrato prima di iniziare la RT. Questo è noto come terapia ormonale neoadiuvante (NHT). Non ci sono indicazioni chiare su quale durata concedere, sebbene 3-6 mesi sia un approccio comune. I risultati di uno studio randomizzato australiano hanno dimostrato che 6 mesi di NAT si traducono in una sopravvivenza superiore a 3 mesi.[43] Intuitivamente, sembrerebbe che alcuni pazienti trarrebbero beneficio da una durata più breve di NHT rispetto ad altri a seconda della loro risposta tumorale. C'è stato un lavoro preliminare per cercare un approccio adattivo per questo, in cui la RT viene avviata una volta raggiunta una risposta massima del PSA.[44] Ciò si è dimostrato fattibile ed efficace nell'impostazione della fase 2.