Prostatakreft bildediagnostikk, behandling og toksisitet (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT indusert osteoporose

   Prostatakreft er en vanlig malignitet hos australske menn. Hos menn med lokalisert sykdom på diagnosetidspunktet, kan baseline PSA-nivå, tumorstadium og Gleason-grad brukes for å bidra til å stratifisere i risikokategorier. Menn med høyrisikosykdom er definert ved fravær av metastatisk sykdom ved bruk av konvensjonell bildediagnostikk, og en av følgende: en presenterende PSA på >20, Gleason grad 8-10 sykdom på histologi, eller stadium T3-4 sykdom.[1] Slike menn behandles ofte med en kombinasjon av strålebehandling mot prostata og bekkenlymfeknuter, i forbindelse med et kur med adjuvant androgen deprivasjon (ADT) på mellom 18-36 måneder.[2] Nyere litteratur antyder at den største fordelen av adjuvant ADT kommer fra de første 4-6 månedene av behandlingen, og selv om det er målbar fordel ved å forlenge ADT-forløpet, følger det loven om avtagende avkastning med gradvis mindre nytte per enhet økt behandling tid.[3] Dette er viktig, i og med at hvis kumulative toksisiteter påføres ved å forlenge behandlingen, vil det sannsynligvis være en varighet hvor skaden ved videre behandling vil begynne å oppveie de krympende fordelene ved sykdomskontroll.

   Med større klinisk erfaring med bruk av adjuvant ADT har det blitt en bedre bevissthet om toksisitetene forbundet med denne behandlingen. Akselerert tap av beinmineraltetthet har lenge vært anerkjent som en komplikasjon ved å være hypogonadal. Det er nå gode bevis på at dette fører til en ca. 7 % høyere risiko for brudd for menn med prostatakreft behandlet med ADT.[4] Osteoporotiske brudd er assosiert med økt sykelighet og dødelighet, og en høy andel av pasientene som lider av dem, gjenvinner aldri fullt ut funksjonsnivået før bruddet.

   Det finnes australske retningslinjer for behandling av osteopeni/osteoporose for menn behandlet med ADT.[5, 6] De anbefaler overvåking av beinmineraltetthet (BMD) ved å bruke årlig DEXA-skanning, supplerende vitamin D med kalsium og bruk av bisfosfonatbehandling for menn med utbredt minimalt traumebrudd eller baseline BMD T-score <-2,0. Et poeng som fremheves er at det er et bredt spekter av tap av benmineral mellom pasienter og måleteknikker, med tall så høye som 8 % per år rapportert. Dette er langt over en normal grad av bentap blant menn på 0,5 % per år.[7]

   Selv om det finnes validerte nomogrammer for den generelle befolkningen som kombinerer DEXA-funn med kliniske parametere for å forutsi langsiktige frakturrisikoer, finnes det ikke noe slikt verktøy for menn som er gjort hypogonadale ved bruk av ADT.[8] Retningslinjer for menn på ADT er empiriske, og kopierer i stor grad risikofaktorer fra befolkningen generelt.[9]

   Utover baseline BMD, er den eneste kliniske faktoren vist å ha noen nøyaktighet i å forutsi bentap for menn på ADT endringen i serum P1NP (N-Terminal Pro-peptide av Type 1 Procollagen, en markør for beindannelse).[10] En studie viste at menn i den høyeste tertilen for P1NP etter 6 måneder med ADT, hadde det største tapet i BMD ved 12 måneder. Dette funnet er ikke verifisert, og det er fortsatt et behov for å undersøke nytten av andre kliniske parametere enten ved baseline eller tidlig i ADT-behandling for å finne nøyaktige prediktorer for hvilke pasienter som har størst risiko for akselerert BMD-tap.

   Imaging av osteoporose

   Foreløpig er den eneste metoden for pålitelig å avgjøre hvilke menn som er raskere som taper bein å utføre seriell DEXA-avbildning. Når raskt bentap oppstår, er det derfor for sent å iverksette tiltak for å forhindre det ved intervensjoner som å redusere varigheten av adjuvant ADT. Videre har vi nivå 2 bevis fra en randomisert klinisk studie, at intervensjon med et bisfosfonat må settes i gang ved oppstart av ADT og fortsette gjennom hele varigheten av ADT for å maksimere bentettheten.[10] Denne studien tar sikte på å definere et prediktivt verktøy som kombinerer baseline-avbildning og kliniske egenskaper for å hjelpe til med å bestemme hvilke pasienter som har høyere risiko for akselerert bentap før oppstart av ADT.

   Osteoporose er en kompleks tilstand preget av tap av både kortikalt og trabekulært bein. [11] Det strukturelle grunnlaget for bentap er dårlig kvantifisert av DEXA-skanning som kombinerer kortikal og trabekulær bentetthet i målingen.[12] Imidlertid kan de kvantifiseres separat og ikke-invasivt ved bruk av ultralyd (US), datastyrt tomografi (CT), perifer høyoppløselig kvantitativ CT (pHR-QCT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI).[13] Den siste av disse metodene har fordelene ved å ikke være operatøravhengig, ikke kreve eksponering for ioniserende stråling og bred tilgjengelighet. En ulempe er den relativt dårlige karakteriseringen av kortikalt og trabekulært bein ved en feltstyrke på 1,5 T.

   Det har vært noe arbeid med bruk av CT-avbildning for å separat kvantifisere både kortikal og trabekulær BMD, så vel som andre parametere for trabekulær beinkvalitet. Mye av dette arbeidet har brukt pHR-QCT, som har avslørt detaljerte endringer i porøsiteten til kortikalt bein for menn på ADT som sannsynligvis vil svekke beinet, og som har blitt kalt "trabekularisering".[14] Nyere studier har sammenlignet denne teknikken som har relativt begrenset tilgjengelighet, med mer allment tilgjengelige teknologier som kvantitativ CT (QCT) og Multidetector CT (MDCT).[15, 16] En svært nøyaktig korrelasjon for trabekulær BMD ble funnet mellom alle 3 CT-modaliteter. Dette øker muligheten for at BMD kan estimeres fra iscenesettelsen av MDCT utført på alle prostatakreftpasienter, uten å måtte utsette dem for den ekstra stråledosen som kreves for å utføre en QCT.

   En fordel med MR er at den også tillater innsamling av tilleggsinformasjon angående benmarg (BM) inkludert fettfraksjon og perfusjoner. Disse målene har tidligere vist en viss korrelasjon med BMD målt ved DEXA-avbildning, men korrelasjonen er relativt dårlig, med stor grad av uforklarlig variasjon. [17-19] BM har intim nærhet til trabekulært bein, og parakrine faktorer som RANK-Ligand utskilt fra BM spiller en nøkkelrolle i rekruttering av benresorberende osteoklaster. [20] Det kan derfor være at noe av variasjonen i BMD målt med DEXA skyldes baseline variasjon i BM-mengde. Det er også mulige korrelasjoner mellom BM-fett (BMF), og subkutant fettvev (SAT), visceralt fettvev (VAT) og hepatisk fettvev (HAT), som alle kan kvantifiseres separat ved MR. [21] Dette kan i sin tur være knyttet til forstyrrede insulinnivåer og respons knyttet til ADT-administrasjon, og antas å være en årsak til økt kardiovaskulær sykelighet. [22]

   Andre bevis viser at ADT induserer et hemoglobinfall fra en gjennomsnittlig baselineverdi på 151 g/L ned til 135 innen 18 måneder etter behandlingsstart. [23] Ingen hemolytisk prosess er åpenbar, og omstendighetene tyder på at benmargsundertrykkelse er mekanismen for dette. Slik mild anemi kan også bidra til den snikende trettheten som ofte sees hos menn behandlet med ADT. Det er også noe bevis fra reanalyse av randomiserte studiedata, at menn som har det største fallet i hemoglobin i løpet av 3 måneder etter oppstart av ADT har en dårligere total overlevelse ved metastatisk sykdom. [24] Som sådan kan måling av BM ved baseline hjelpe til med å forutsi hvilke pasienter som er i fare for både å miste bein raskere, bli anemiske og lide av tretthet. Det er derfor plausibelt at måling av BM vil gi en viktig dimensjon til vår kunnskap om beinet som en funksjonell enhet, samt bedre forklare noen av toksisitetene forbundet med ADT.

2. Sirkulerende svulstceller

   For at en kreft skal metastasere fra det primære opprinnelsesstedet til andre deler av kroppen, må ondartede celler under en rekke endringer. Et avgjørende trinn innebærer å kunne bruke blodårer til å transportere tumorceller rundt i kroppen. Analyser er nå kommersielt tilgjengelige for å måle disse sirkulerende tumorcellene (CTC), inkludert en som har FDA-godkjenning med merkenavnet 'CellSearch'.[25, 26] Dette har erstattet eldre tilnærminger som bruker revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon for å oppdage CTC hos menn med prostatakreft. [27]

   Arbeid det siste tiåret med pasienter med metastatisk kreft har vist at tilstedeværelsen av CTC hos menn med PC er en dårlig prognostisk faktor, med høyere nivåer av CTC som korrelerer med dårligere total overlevelse. [28] På den andre siden av spekteret av tumorbyrde, har arbeid som ser på pasienter som gjennomgår en radikal prostatektomi kun vist en svært lav forekomst av CTC (~20%) før operasjonen, som ikke var forskjellig fra den som ble målt i en kohort av friske kontroller. .[29] Et problem med denne studien er at <5 % av pasientene som er involvert ville bli spådd å til slutt lide av metastatisk svikt, og derfor var sjansen for å finne CTC-er sannsynligvis svært lav basert på pasientkohorten med hovedsakelig lav til middels risiko som ble undersøkt.

   Menn med høyrisiko-PC har en mye høyere sjanse for eventuell metastatisk svikt, i størrelsesorden 20-30 %, eller høyere avhengig av deres innledende risikofaktorer (PSA-nivå, tumorstadium og Gleason-grad). På diagnosetidspunktet kan disse mennene derfor ha CTC-nivåer mellom de metastatiske og kirurgiske kohortene som tidligere ble vurdert. Det kan være at høyrisiko-PC-pasienter med påvist CTC representerer en svært høy risikogruppe, og bortsett fra å gi viktig prognostisk informasjon for menn, kan det derfor berettige intensivering av behandlingen med økt varighet av adjuvant ADT, eller inngåelse i kliniske studier.

3. Prostata strålebehandling Hypofraksjonering

   Strålebehandling (RT) har vist seg å forbedre den totale overlevelsen for menn med høyrisiko-PC administrert med ADT. [30] Som sådan forblir standardbehandlingen for disse mennene bimodalitetsbehandling med både RT og ADT.[1]

   RT har tradisjonelt blitt gitt i doser på 1,8-2 Gy per dag på grunn av bekymringer om potensialet for at større fraksjonsstørrelser kan forårsake sen toksisitet. I løpet av de siste 10 årene har flere randomiserte kontrollerte studier (RCT) vist at høyere doser av RT (i størrelsesorden 74-80 Gy) fører til bedre forekomster av ingen biokjemiske bevis på sykdom (bNED). [31, 32] På grunn av den lange naturlige historien til PC, er bNED et validert surrogatendepunkt som ser på PSA-kontroll,[33] men forsøket med lengst oppfølging begynner nå også å vise en forbedring i prostatakreftspesifikk overlevelse (PCSS) .[31] Bruk av slike regimer fører til behandlingsvarighet på 8-10 uker, noe som kan være ubeleilig for pasienter, forbruke en stor del av kapasiteten på en RT-avdeling, og følgelig være en vesentlig faktor for at det eksisterer ventelister for strålebehandling.

   Det er sterke data for PC som tyder på at hypofraksjonering (det vil si daglige fraksjonsstørrelser på >2 Gy) er spesielt effektivt for å maksimere tumoreffekten. Nyere teknologier som bildestyrt RT (IGRT) som sikrer mer nøyaktig levering av RT, og intensitetsmodulert RT (IMRT) som reduserer uønsket stråledose til tilstøtende normale strukturer er nå i klinisk bruk i Australia. De har begge blitt brukt i fase 2-studier av Hypofraksjonert RT (HypoRT), med resultater for effekt og sen toksisitet sammenlignbare med de som er rapportert i litteraturen for konvensjonelt fraksjonerte kohorter. [34, 35] Det har nylig vært rapportert to små RCT-er som sammenligner HypoRT og konvensjonelt fraksjonerte populasjoner, begge viser ingen økt toksisitet med HypoRT, og bedre bNED. [36, 37] En av disse fokuserte hovedsakelig på høyrisikomenn og inkluderte ADT, tilsvarende pasientpopulasjonen som er kvalifisert for PROCITT.[36]

4. Strålebehandlingsvolum

   Når man skal definere RT-behandlingsvolumet for en mann med PC, har tradisjonell tankegang vært å behandle prostata alene. For en lokal behandlingsmodalitet som RT eller kirurgi er det imidlertid viktig å sette pris på de naturlige mønstrene for spredning av sykdommen. For eksempel er det gode konsensusretningslinjer for pasienter med hode- og nakkekreft for å hjelpe strålingsonkologer til å vite hvem som mest sannsynlig vil ha nytte av elektiv behandling av cervical hals lymfeknuter. Dette er fordi, til tross for at halsen var negativ på diagnosetidspunktet, har kirurgiske nakkedisseksjonsserier bidratt til å informere beslutningshjelpemidler angående sjansen for en klinisk normal nakke med subklinisk sykdom.

   Nomogrammer har blitt konstruert fra store kirurgiske PC-kohorter for å hjelpe med å definere risikoen for ekstrakapsulær ekstensjon, seminal vesikkelpåvirkning og lymfeknutepåvirkning basert på innledende kliniske parametere. Å prøve å behandle alle pasienter med de stadig større behandlingsvolumene som kreves for å inkludere disse områdene, vil potensielt øke toksisiteten uten stor sjanse for å forbedre effektiviteten. Imidlertid, hvis et terskelrisikonivå på 15-25 % var nødvendig før hvert valgfritt målvolum ble inkludert, ville vi sikte på å bruke slike behandlinger til pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av det. Slike konsepter begynner allerede å gå inn i konsensusretningslinjer[1, 38] og representerer helt klart en lovende undersøkelsesvei.

   Av alle disse utvidede behandlingsvolumene er det kun Whole Pelvic Radiotherapy (WPRT) som er undersøkt hos menn med PC i RCT. [39] Verken RCT fant noen signifikant fordel ved bruk av WPRT. Imidlertid har mange praktiserende skiftende RCT-er brukt WPRT på alle pasienter.[2, 40-42] En av årsakene til dette avviket er sannsynligvis at inngangskriteriene for den største WPRT RCT estimerte en 15 % risiko for involvering av bekkenlymfeknute. [39] Senere arbeid har vist at dette kun tilsvarte 2 % patologisk risiko for knutepåvirkning. Dette understreker behovet for å bruke validerte beslutningsverktøy for å velge passende behandlinger.

5. Varighet av neoadjuvant ADT

Ofte gis adjuvant ADT før oppstart av RT. Dette er kjent som neoadjuvant hormonbehandling (NHT). Det er ingen klar veiledning om hvor lenge man skal gi dette, selv om 3-6 måneder er en vanlig tilnærming. Resultater fra en australsk randomisert studie har vist at 6 måneder med NAT gir overlegen overlevelse enn 3 måneder. [43] Intuitivt ser det ut til at noen pasienter vil ha nytte av en kortere varighet av NHT enn andre avhengig av deres tumorrespons. Det har vært noe foreløpig arbeid med å se på en adaptiv tilnærming for dette, der RT startes når en maksimal PSA-respons er oppnådd. [44] Dette har vist seg å være gjennomførbart og effektivt i fase 2-innstillingen.