Zobrazování, léčba a toxicita rakoviny prostaty (PROCITT) (PROCITT)

1. Osteoporóza indukovaná ADT

   Rakovina prostaty je běžná malignita u australských mužů. U mužů s lokalizovaným onemocněním v době diagnózy lze použít výchozí hladinu PSA, stádium nádoru a Gleasonův stupeň jako pomoc při stratifikaci do rizikových kategorií. Muži s vysoce rizikovým onemocněním jsou definováni absencí metastatického onemocnění pomocí konvenčního zobrazování a některým z následujících: prezentující PSA > 20, Gleasonovo onemocnění stupně 8-10 na histologii nebo onemocnění stadia T3-4.[1] Tito muži jsou často léčeni kombinací radioterapie prostaty a pánevních lymfatických uzlin ve spojení s adjuvantní androgenní deprivační terapií (ADT) v délce 18–36 měsíců.[2] Nedávná literatura naznačuje, že největší přínos adjuvantní ADT pochází z prvních 4–6 měsíců léčby, a ačkoli existuje měřitelný přínos z prodloužení průběhu ADT, řídí se zákonem klesající návratnosti s postupně menším přínosem na jednotku zvýšené léčby. čas.[3] To je důležité, protože pokud jsou prodloužením léčby způsobeny kumulativní toxicity, pravděpodobně potrvá doba, kdy poškození další léčby začnou převažovat nad zmenšujícími se přínosy pro kontrolu onemocnění.

   S většími klinickými zkušenostmi s používáním adjuvantní ADT se zvýšilo povědomí o toxicitách spojených s touto léčbou. Zrychlená ztráta kostní minerální denzity byla dlouho považována za komplikaci hypogonadálního stavu. Nyní existují dobré důkazy, že to vede k přibližně o 7 % vyššímu riziku zlomenin u mužů s rakovinou prostaty léčenou ADT.[4] Osteoporotické zlomeniny jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou a vysoký podíl pacientů, kteří jimi trpí, již nikdy plně neobnoví svou funkční úroveň před zlomeninou.

   Existují australská doporučení pro léčbu osteopenie / osteoporózy u mužů léčených ADT.[5, 6] Doporučují monitorování kostní minerální denzity (BMD) pomocí každoročního skenování DEXA, doplňkového vitaminu D s vápníkem a použití bisfosfonátové terapie. muži s prevalentní zlomeninou minimálního úrazu nebo výchozí BMD T-skóre <-2,0. Jedním z hlavních bodů je, že existuje široké spektrum rychlosti úbytku kostních minerálů mezi pacienty a technikami měření, přičemž jsou uváděna čísla až 8 % za rok. To daleko převyšuje běžnou míru ztráty kostní hmoty u mužů 0,5 % ročně.[7]

   Ačkoli pro běžnou populaci existují ověřené nomogramy, které kombinují nálezy DEXA s klinickými parametry k predikci dlouhodobých rizik zlomenin, neexistuje žádný takový nástroj pro muže, u nichž se při použití ADT projeví hypogonadální stav.[8] Pokyny pro muže k ADT jsou empirické a do značné míry kopírují rizikové faktory z běžné populace.[9]

   Kromě výchozí BMD je jediným klinickým faktorem, o kterém se prokázalo, že má jakoukoli přesnost v predikci úbytku kostní hmoty u mužů na ADT, změna sérového P1NP (N-Terminální Pro-peptid prokolagenu typu 1, marker tvorby kosti).[10] Jedna studie ukázala, že muži s nejvyšším tertilem P1NP po 6 měsících ADT měli největší ztrátu BMD ve 12 měsících. Toto zjištění nebylo ověřeno a zůstává potřeba prozkoumat užitečnost dalších klinických parametrů buď na začátku nebo na začátku léčby ADT, aby se našly přesné prediktory toho, u kterých pacientů je nejvyšší riziko akcelerace ztráty BMD.

   Zobrazování osteoporózy

   V současné době je jedinou metodou, jak spolehlivě určit, kteří muži rychleji ztrácejí kostní hmotu, provádět sériové zobrazování DEXA. V době, kdy dojde k rychlému úbytku kostní hmoty, je již příliš pozdě na přijetí opatření k jeho prevenci intervencemi, jako je zkrácení doby trvání adjuvantní ADT. Kromě toho máme důkaz úrovně 2 z randomizované klinické studie, že intervence s bisfosfonáty musí být zahájena na začátku ADT a pokračovat po celou dobu trvání ADT, aby se maximalizovala hustota kostí.[10] Tato studie si klade za cíl definovat prediktivní nástroj kombinující základní zobrazení a klinické charakteristiky, aby pomohl určit, kteří pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku zrychleného úbytku kostní hmoty před zahájením ADT.

   Osteoporóza je komplexní stav charakterizovaný ztrátou kortikální i trabekulární kosti.[11] Strukturální základ ztráty kostní hmoty je špatně kvantifikován skenováním DEXA, které při měření kombinuje hustotu kortikální a trabekulární kosti.[12] Lze je však samostatně a neinvazivně kvantifikovat pomocí ultrazvuku (US), počítačové tomografie (CT), periferního kvantitativního CT s vysokým rozlišením (pHR-QCT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).[13] Poslední z těchto metod má tu výhodu, že není závislá na obsluze, nevyžaduje vystavení ionizujícímu záření a je široká dostupnost. Nevýhodou je relativně špatná charakterizace kortikální a trabekulární kosti při síle pole 1,5 T.

   Proběhla určitá práce využívající CT zobrazení k samostatné kvantifikaci jak kortikální, tak trabekulární BMD, jakož i dalších parametrů kvality trabekulární kosti. Velká část této práce použila pHR-QCT, které odhalilo podrobné změny v poréznosti kortikální kosti u mužů při ADT, což pravděpodobně oslabí kost, a jak se nazývá „trabekularizace“[14]. Nedávné studie porovnávaly tuto techniku, která má relativně omezenou dostupnost, s široce dostupnými technologiemi, jako je kvantitativní CT (QCT) a multidetektorové CT (MDCT).[15] 16] Mezi všemi 3 modalitami CT byla nalezena velmi přesná korelace pro Trabekulární BMD. To zvyšuje možnost, že BMD lze odhadnout ze stagingové MDCT provedené u všech pacientů s rakovinou prostaty, aniž by bylo nutné je vystavit dodatečné radiační dávce potřebné k provedení QCT.

   Výhodou MRI je, že také umožňuje sběr dalších informací týkajících se kostní dřeně (BM) včetně tukové frakce a perfuzí. Tato měření již dříve prokázala určitou korelaci s BMD měřenou zobrazením DEXA, avšak tato korelace je relativně špatná, s velkým stupněm nevysvětlitelných variací.[17-19] BM je v těsné blízkosti trabekulární kosti a parakrinní faktory, jako je RANK-ligand vylučovaný z BM, hraje klíčovou roli při získávání osteoklastů resorbujících kost.[20] Může se tedy stát, že některé odchylky v BMD měřené pomocí DEXA jsou způsobeny základními odchylkami v množství BM. Existují také možné korelace mezi BM tukem (BMF) a subkutánní tukovou tkání (SAT), viscerální tukovou tkání (VAT) a jaterní tukovou tkání (HAT), které lze všechny samostatně kvantifikovat pomocí MRI.[21] To může být spojeno s narušenými hladinami inzulinu a odpovědí spojenou s podáváním ADT a může být považováno za příčinu zvýšené kardiovaskulární morbidity.[22]

   Další důkazy ukazují, že ADT indukuje pokles hemoglobinu z průměrné výchozí hodnoty 151 g/l na 135 během 18 měsíců od zahájení léčby.[23] Není zřejmý žádný hemolytický proces a nepřímé důkazy poukazují na supresi kostní dřeně jako na mechanismus toho. Taková mírná anémie může také přispívat k zákeřné únavě často pozorované u mužů léčených ADT. Existují také určité důkazy z reanalýzy dat z randomizovaných studií, že muži, kteří mají největší pokles hemoglobinu během 3 měsíců po zahájení ADT, mají horší celkové přežití při metastatickém onemocnění.[24] Jako takové může měření BM na začátku pomoci při předpovědi, u kterých pacientů hrozí rychlejší úbytek kostní hmoty, anemie a únava. Je proto pravděpodobné, že měření BM přidá důležitý rozměr k našim znalostem o kosti jako funkční jednotce a také lépe vysvětlí některé toxicity spojené s ADT.

2. Cirkulující nádorové buňky

   Aby rakovina mohla metastázovat z primárního místa původu do jiných částí těla, musí maligní buňky projít řadou změn. Jeden zásadní krok zahrnuje schopnost používat krevní cévy k transportu nádorových buněk po těle. Testy jsou nyní komerčně dostupné pro měření těchto cirkulujících nádorových buněk (CTC), včetně jednoho, který má schválení FDA se značkou 'CellSearch'.[25, 26] To nahradilo starší přístupy využívající reverzní transkriptázovou polymerázovou řetězovou reakci k detekci CTC u mužů s rakovinou prostaty.[27]

   Práce za poslední desetiletí u pacientů s metastatickým karcinomem ukázala, že přítomnost CTC u mužů s PC je špatným prognostickým faktorem, přičemž vyšší hladiny CTC korelují s horším celkovým přežitím.[28] Na druhé straně spektra nádorové zátěže prokázala práce sledující pacienty podstupující radikální prostatektomii pouze velmi nízkou incidenci CTC (~20 %) před operací, která se nelišila od incidence naměřené u kohorty zdravých kontrol .[29] Jedním z problémů této studie je, že u <5 % zúčastněných pacientů se předpokládá, že nakonec utrpí metastatické selhání, a proto šance na nalezení CTC byla pravděpodobně velmi nízká na základě zkoumané kohorty pacientů s nízkým až středním rizikem.

   Muži s vysokým rizikem PC mají mnohem vyšší šanci na případné metastatické selhání, řádově 20–30 % nebo vyšší v závislosti na jejich počátečních rizikových faktorech (úroveň PSA, stádium nádoru a Gleasonův stupeň). V době diagnózy mohou tedy tito muži vykazovat hladiny CTC mezi dříve zvažovanou metastatickou a chirurgickou kohortou. Může se stát, že vysoce rizikoví pacienti s PC s detekovanými CTC představují velmi rizikovou skupinu, a kromě poskytnutí důležitých prognostických informací pro muže by to mohlo vyžadovat intenzifikaci léčby se zvýšenou délkou adjuvantní ADT nebo vstup do klinických studií.

3. Radioterapie prostaty Hypofrakcionace

   Bylo prokázáno, že radioterapie (RT) nezávisle zlepšuje celkové přežití u mužů s vysoce rizikovým PC zvládnutým pomocí ADT.[30] Standardem péče o tyto muže jako takové zůstává bimodalitní léčba jak RT, tak ADT.[1]

   RT byla tradičně podávána v dávkách 1,8-2 Gy za den kvůli obavám z potenciálu větších velikostí frakcí způsobit pozdní toxicitu. Za posledních 10 let četné randomizované kontrolované studie (RCT) prokázaly, že vyšší dávky RT (řádově 74-80 Gy) vedou k lepšímu výskytu bez biochemických důkazů onemocnění (bNED).[31, 32] Vzhledem k dlouhé přirozené historii PC je bNED ověřeným náhradním koncovým bodem, který sleduje kontrolu PSA,[33] nicméně studie s nejdelším sledováním nyní také začíná ukazovat zlepšení v přežití specifického pro rakovinu prostaty (PCSS). .[31] Použití takových režimů vede k délce léčby 8-10 týdnů, což může být pro pacienty nepohodlné, zabírat velkou část kapacity RT oddělení a následně být významným faktorem existence čekacích listin na radioterapii.

   Existují silné údaje pro PC, které naznačují, že hypofrakcionace (tj. denní velikosti frakcí > 2 Gy) je zvláště účinná při maximalizaci účinku nádoru. V Austrálii se nyní klinicky používají novější technologie, jako je obrazem řízená RT (IGRT), která zajišťuje přesnější dodání RT, a RT s modulovanou intenzitou (IMRT), která snižuje nežádoucí dávku záření na sousední normální struktury. Oba byly použity ve fázi 2 studií hypofrakcionované RT (HypoRT), s výsledky pro účinnost a pozdní toxicitu srovnatelnou s výsledky uváděnými v literatuře pro konvenčně frakcionované kohorty.[34] 35] Nedávno byly hlášeny dvě malé RCT porovnávající HypoRT a konvenčně frakcionované populace, obě nevykazovaly žádnou zvýšenou toxicitu s HypoRT a lepší bNED.[36] 37] Jedna z nich se zaměřila hlavně na vysoce rizikové muže a zahrnovala ADT, podobnou populaci pacientů způsobilých pro PROCITT.[36]

4. Objem radioterapie

   Při definování objemu léčby RT pro muže s PC se tradičně uvažovalo o léčbě samotné prostaty. Pro lokální léčebnou modalitu, jako je RT nebo chirurgický zákrok, je však důležité ocenit přirozené vzorce šíření nemoci. Například existují dobré konsensuální pokyny pro pacienty s rakovinou hlavy a krku, které pomáhají radiačním onkologům vědět, kdo bude mít největší prospěch z elektivní léčby jejich krčních krčních lymfatických uzlin. Je to proto, že navzdory tomu, že krk byl v době diagnózy negativní, série chirurgických disekcí krku pomohly při rozhodování o možnosti klinicky normálního krku s podklinickým onemocněním.

   Nomogramy byly zkonstruovány z velkých chirurgických PC kohort, aby pomohly definovat riziko extrakapsulární extenze, postižení semenných váčků a postižení lymfatických uzlin na základě počátečních klinických parametrů. Pokus léčit všechny pacienty s progresivně většími objemy léčby potřebnými k zahrnutí těchto oblastí by potenciálně zvýšil toxicitu bez vysoké šance na zlepšení účinnosti. Pokud by však byla před zahrnutím každého elektivního cílového objemu vyžadována prahová úroveň rizika 15–25 %, snažili bychom se takovou léčbu aplikovat na pacienty, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou přínosem. Takové koncepty již začínají vstupovat do konsensuálních pokynů[1, 38] a jednoznačně představují slibnou cestu zkoumání.

   Ze všech těchto rozšířených objemů léčby byla u mužů s PC v RCT zkoumána pouze radioterapie celé pánve (WPRT).[39] Ani jedna RCT nezjistila významný přínos pro použití WPRT. Mnoho RCT měnících praxi však použilo WPRT u všech pacientů.[2, 40-42] Jedním z důvodů tohoto rozporu je pravděpodobně to, že vstupní kritéria pro největší WPRT RCT odhadují 15% riziko postižení pánevních lymfatických uzlin.[39] Pozdější práce ukázaly, že to odpovídalo pouze 2% patologickému riziku postižení uzlin. To zdůrazňuje potřebu používat ověřené rozhodovací nástroje k výběru vhodné léčby.

5. Délka neoadjuvantní ADT

Adjuvantní ADT se často podává před zahájením RT. Toto je známé jako neoadjuvantní hormonální terapie (NHT). Neexistují žádné jasné pokyny ohledně doby trvání, i když 3–6 měsíců je běžný přístup. Výsledky australské randomizované studie ukázaly, že 6 měsíců NAT vede k lepšímu přežití než 3 měsíce.[43] Intuitivně by se zdálo, že někteří pacienti by měli prospěch z kratší doby trvání NHT než jiní v závislosti na jejich nádorové odpovědi. Proběhla určitá přípravná práce zaměřená na adaptivní přístup, kdy se RT zahájí, jakmile je dosaženo maximální PSA reakce.[44] To se ukázalo jako proveditelné a efektivní v nastavení fáze 2.