PROstate 암 이미징, 치료 및 독성(PROCITT) (PROCITT)

1. ADT 유발 골다공증

   전립선암은 호주 남성에게 흔한 악성 종양입니다. 진단 시점에 국소 질환이 있는 남성의 경우 기준선 PSA 수치, 종양 단계 및 글리슨 등급을 사용하여 위험 범주로 계층화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 고위험 질병을 가진 남성은 기존 영상을 사용하여 전이성 질병이 없고 다음 중 하나로 정의됩니다: >20의 PSA 제시, 조직학상 Gleason 등급 8-10 질병 또는 T3-4기 질병.[1] 그러한 남성은 종종 18-36개월 사이의 보조 안드로겐 박탈 요법(ADT) 과정과 함께 전립선 및 골반 림프절에 대한 방사선 요법의 조합으로 치료됩니다.[2] 최근 문헌에 따르면 보조 ADT의 가장 큰 이점은 치료 첫 4-6개월에서 발생하며, ADT 과정을 연장함으로써 측정 가능한 이점이 있지만 증가된 치료 단위당 이점이 점진적으로 작아지는 수익 체감의 법칙을 따릅니다. 시간.[3] 이것은 치료를 연장하여 누적 독성이 발생하는 경우 추가 치료의 피해가 축소되는 질병 통제 이점보다 더 커지기 시작할 기간이 있을 수 있다는 점에서 중요합니다.

   보조 ADT 사용에 대한 더 많은 임상 경험으로 이 치료와 관련된 독성에 대해 더 잘 인식하게 되었습니다. 골밀도의 가속화된 손실은 성선기능저하증의 합병증으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. 이제 이것이 ADT로 관리되는 전립선암 남성의 경우 골절 위험이 약 7% 더 높다는 좋은 증거가 있습니다.[4] 골다공증성 골절은 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있으며 골절을 겪는 환자 중 상당수가 골절 전 기능 수준을 완전히 회복하지 못합니다.

   ADT로 관리되는 남성의 골감소증/골다공증 관리에 대한 호주 지침이 있습니다. 경미한 외상 골절이 만연하거나 기준선 BMD T-점수가 -2.0 미만인 남성. 강조된 한 가지 점은 환자와 측정 기술 사이의 골 미네랄 손실률에 광범위한 스펙트럼이 있으며 보고된 수치는 연간 8%에 달한다는 것입니다. 이것은 남성의 연간 0.5%의 정상적인 뼈 손실률을 훨씬 초과하는 것입니다.[7]

   장기 골절 위험을 예측하기 위해 DEXA 결과와 임상 매개변수를 결합하는 일반 인구에 대해 검증된 노모그램이 존재하지만 ADT를 사용하여 성선기능저하증이 된 남성을 위한 도구는 없습니다.[8] ADT에 대한 남성에 대한 지침은 경험적이며 대부분 일반 인구의 위험 요소를 복사합니다.[9]

   베이스라인 BMD를 넘어, ADT 남성의 골 손실을 예측하는 데 있어 정확도가 있는 것으로 나타난 유일한 임상 요인은 혈청 P1NP(골 형성 마커인 1형 프로콜라겐의 N-말단 프로펩티드)의 변화입니다.[10] 한 연구에 따르면 ADT 6개월 후 P1NP의 삼분위수가 가장 높은 남성이 12개월에 BMD가 가장 많이 감소했습니다. 이 발견은 검증되지 않았으며, 어떤 환자가 가속화된 BMD 손실 위험이 가장 높은지에 대한 정확한 예측 변수를 찾기 위해 ADT 요법의 기준선 또는 초기에 다른 임상 매개변수의 유용성을 조사할 필요가 남아 있습니다.

   골다공증 영상

   현재 어떤 남성이 더 빠른 뼈 손실인지 확실하게 결정하는 유일한 방법은 일련의 DEXA 이미징을 수행하는 것입니다. 따라서 급속한 골소실이 발생하는 시점에는 보조 ADT 기간을 단축하는 등의 개입으로 이를 예방하기 위한 조치를 취하기에는 너무 늦다. 또한 골밀도를 최대화하기 위해 ADT 시작 시 비스포스포네이트 개입을 시작하고 ADT 기간 내내 지속해야 한다는 무작위 임상 시험의 레벨 2 증거가 있습니다.[10] 이 연구는 ADT를 시작하기 전에 어떤 환자가 가속 골 손실 위험이 더 높은지 결정하는 데 도움이 되는 기준 영상과 임상 특성을 결합한 예측 도구를 정의하는 것을 목표로 합니다.

   골다공증은 피질골과 소주골 모두의 손실을 특징으로 하는 복잡한 상태입니다.[11] 뼈 손실의 구조적 기초는 측정에서 피질 골밀도와 소주골 골밀도를 결합하는 DEXA 스캐닝으로 제대로 정량화되지 않습니다.[12] 그러나 초음파(US), 컴퓨터 단층 촬영(CT), 주변 고해상도 정량 CT(pHR-QCT) 또는 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 별도로 비침습적으로 정량화할 수 있습니다.[13] 이러한 방법 중 마지막 방법은 작업자에 의존하지 않고 이온화 방사선에 노출할 필요가 없고 광범위하게 사용할 수 있다는 장점이 있습니다. 단점은 1.5T의 전계 강도에서 피질 및 해면골의 특성이 상대적으로 좋지 않다는 것입니다.

   CT 이미징을 사용하여 피질 및 섬유주 BMD와 섬유주 골질의 다른 매개변수를 개별적으로 정량화하는 작업이 있었습니다. 이 작업의 대부분은 뼈를 약화시킬 가능성이 있는 ADT 남성의 피질골 다공성의 세부적인 변화를 밝혀낸 pHR-QCT를 사용했으며 '섬유주화'라고 불립니다.[14] 최근 연구에서는 접근성이 상대적으로 제한된 이 기술을 정량적 CT(QCT) 및 다중검출기 CT(MDCT)와 같은 보다 널리 사용 가능한 기술과 비교했습니다.[15, 16] Trabecular BMD에 대한 매우 정확한 상관관계는 3가지 CT 방식 모두에서 발견되었습니다. 이것은 QCT를 수행하는 데 필요한 추가 방사선량에 노출시킬 필요 없이 모든 전립선암 환자에게 수행된 병기 MDCT에서 BMD를 추정할 수 있는 가능성을 높입니다.

   MRI의 장점은 지방 분획 및 관류를 포함하여 골수(BM)에 대한 추가 정보 수집도 가능하다는 것입니다. 이러한 측정은 이전에 DEXA 이미징으로 측정한 BMD와 어느 정도 상관관계가 있는 것으로 나타났지만 상관관계는 설명할 수 없는 변동의 정도가 커서 상대적으로 좋지 않습니다.[17-19] BM은 소주골(trabecular bone)과 밀접하게 근접해 있으며, BM에서 분비되는 RANK-리간드와 같은 주변분비 인자는 뼈를 흡수하는 파골세포를 모집하는 데 중요한 역할을 합니다.[20] 따라서 DEXA로 측정한 BMD의 변동 중 일부는 BM 수량의 기본 변동으로 인한 것일 수 있습니다. 또한 BM 지방(BMF)과 피하 지방 조직(SAT), 내장 지방 조직(VAT) 및 간 지방 조직(HAT) 사이에 가능한 상관관계가 있으며, 모두 MRI로 개별적으로 정량화할 수 있습니다.[21] 이것은 차례로 ADT 투여와 관련된 비정상적인 인슐린 수치 및 반응과 연결될 수 있으며 심혈관 이환율 증가의 원인으로 가정됩니다.[22]

   다른 증거에 따르면 ADT는 치료 시작 후 18개월 이내에 평균 기준치 151g/L에서 135g/L로 헤모글로빈 감소를 유도합니다.[23] 용혈 과정은 분명하지 않으며 상황적 증거는 골수 억제가 이에 대한 메커니즘임을 지적합니다. 이러한 경미한 빈혈은 또한 ADT로 치료받은 남성에게서 흔히 볼 수 있는 교활한 피로의 원인이 될 수 있습니다. 또한 ADT를 시작한 후 3개월 동안 헤모글로빈 수치가 가장 많이 감소한 남성이 전이성 질환 환경에서 전체 생존율이 낮다는 무작위 시험 데이터를 재분석한 일부 증거도 있습니다.[24] 따라서 기준선에서 BM을 측정하면 어떤 환자가 뼈를 더 빨리 잃고, 빈혈이 되고, 피로를 겪을 위험이 있는지 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 따라서 BM의 측정이 ADT와 관련된 일부 독성을 더 잘 설명할 뿐만 아니라 기능적 단위로서 뼈에 대한 우리의 지식에 중요한 차원을 추가할 가능성이 있습니다.

2. 순환하는 종양 세포

   암이 원발성 부위에서 신체의 다른 부위로 전이되기 위해서는 악성 세포가 일련의 변화를 거쳐야 합니다. 한 가지 중요한 단계는 혈관을 사용하여 종양 세포를 몸 주위로 운반할 수 있는 것과 관련이 있습니다. 현재 'CellSearch'라는 상표명으로 FDA 승인을 받은 것을 포함하여 이러한 순환 종양 세포(CTC)를 측정하기 위한 분석법이 상업적으로 이용 가능합니다.[25, 26] 이것은 전립선암이 있는 남성의 CTC를 검출하기 위해 역전사효소 중합효소 연쇄 반응을 사용하는 이전 접근법을 대체했습니다.[27]

   전이성 암 환자에 대한 지난 10년 동안의 연구는 PC를 가진 남성의 CTC의 존재가 나쁜 예후 인자이며 높은 수준의 CTC는 낮은 전체 생존과 관련이 있음을 보여주었습니다.[28] 종양 부하 스펙트럼의 다른 측면에서 근치적 전립선 절제술을 받는 환자를 관찰한 연구에서는 수술 전 CTC 발생률이 매우 낮은 것으로 나타났습니다(~20%). 이는 건강한 대조군 집단에서 측정한 것과 다르지 않습니다. .[29] 이 연구의 한 가지 문제는 관련된 환자의 5% 미만이 결국 전이성 실패를 겪을 것으로 예측되므로 CTC를 발견할 가능성은 검사된 주로 저위험에서 중간 위험 환자 코호트를 기준으로 매우 낮을 가능성이 있다는 것입니다.

   고위험 PC를 가진 남성은 초기 위험 요인(PSA 수준, 종양 단계 및 글리슨 등급)에 따라 20-30% 또는 그 이상의 궁극적인 전이성 실패 가능성이 훨씬 더 높습니다. 따라서 진단 시점에 이들 남성은 이전에 고려했던 전이성 코호트와 수술 코호트 사이의 중간 CTC 수준을 나타낼 수 있습니다. CTC가 검출된 고위험 PC 환자는 매우 고위험군을 나타낼 수 있으며 남성에 대한 중요한 예후 정보를 제공하는 것 외에도 보조 ADT 기간을 늘리거나 임상 시험에 진입하여 치료 강화를 정당화할 수 있습니다.

3. 전립선 방사선 요법 저분할법

   방사선 요법(RT)은 ADT로 관리되는 고위험 PC 환자의 전체 생존율을 독립적으로 향상시키는 것으로 나타났습니다.[30] 따라서 이들 남성에 대한 치료 표준은 RT와 ADT를 모두 사용하는 이중 방식 치료로 남아 있습니다.[1]

   RT는 더 큰 분획 크기가 후기 독성을 일으킬 가능성에 대한 우려로 인해 전통적으로 하루에 1.8-2Gy의 선량으로 제공되었습니다. 지난 10년 동안 다수의 무작위 통제 시험(RCT)에서 더 높은 선량의 RT(약 74-80Gy)가 질병의 생화학적 증거 없음(bNED)의 더 나은 비율로 이어지는 것으로 나타났습니다.[31, 32] PC의 오랜 자연사로 인해 bNED는 PSA 제어를 살펴보는 검증된 대리 종점이지만[33] 가장 긴 추적 조사를 거친 임상시험도 이제 전립선암 특이 생존(PCSS)의 개선을 보여주기 시작했습니다. .[31] 이러한 요법의 사용은 8-10주의 치료 기간으로 이어지며, 이는 환자에게 불편할 수 있고 RT 부서 용량의 많은 부분을 소비하므로 결과적으로 방사선 치료 대기자 명단이 존재하는 중요한 요인이 됩니다.

   저분할법(즉, >2 Gy의 일일 분획 크기)이 종양 효과를 최대화하는 데 특히 효과적임을 시사하는 PC에 대한 강력한 데이터가 있습니다. RT의 보다 정확한 전달을 보장하는 이미지 유도 RT(IGRT) 및 인접 정상 구조에 대한 원치 않는 방사선 선량을 줄이는 강도 변조 RT(IMRT)와 같은 최신 기술이 현재 호주에서 임상에 사용되고 있습니다. 둘 다 HypoRT(HypoRT)의 2상 시험에 사용되었으며 효능 및 후기 독성 결과는 기존 방식으로 분류된 코호트에 대해 문헌에 보고된 것과 유사합니다.[34, 35] 최근에 HypoRT와 기존 방식으로 분류된 모집단을 비교한 두 개의 소규모 RCT가 보고되었으며, 둘 다 HypoRT로 증가된 독성이 없고 더 나은 bNED를 보여줍니다.[36, 37] 이들 중 하나는 주로 고위험 남성에 초점을 맞추었고 PROCITT에 적합한 환자 집단과 유사한 ADT를 포함했습니다.[36]

4. 방사선 치료량

   PC가 있는 남성의 RT 치료량을 정의할 때 전통적인 생각은 전립선만 치료하는 것이었습니다. 그러나 RT 또는 수술과 같은 국소 치료 양식의 경우 질병 확산의 자연적 패턴을 이해하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 두경부암 환자를 위한 좋은 합의 지침이 있어 방사선 종양 전문의가 경부 경부 림프절의 선택적 치료를 통해 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 사람을 알 수 있습니다. 이는 진단 당시 목이 음성이었음에도 불구하고 외과적 목 해부 시리즈가 임상적으로 정상 목이 무증상 질환을 은닉할 가능성에 대해 의사 결정 보조 장치에 알리는 데 도움이 되었기 때문입니다.

   노모그램은 초기 임상 매개변수를 기반으로 낭외 확장, 정낭 침범 및 림프절 침범의 위험을 정의하는 데 도움이 되도록 대규모 외과 PC 코호트에서 구성되었습니다. 이러한 영역을 포함하는 데 필요한 점진적으로 더 큰 치료 용량으로 모든 환자를 치료하려고 시도하면 효능을 개선할 가능성이 높지 않고 잠재적으로 독성이 증가할 수 있습니다. 그러나 각 선택적 목표 볼륨을 포함하기 전에 15-25%의 임계 위험 수준이 필요한 경우 이러한 치료를 가장 혜택을 받을 가능성이 있는 환자에게 적용하는 것을 목표로 합니다. 이러한 개념은 이미 합의된 지침에 들어가기 시작했으며[1, 38] 분명히 유망한 조사 방법을 나타냅니다.

   이러한 확장된 모든 치료 용량 중에서 전체 골반 방사선 요법(WPRT)만이 RCT에서 PC를 가진 남성에 대해 조사되었습니다.[39] 두 RCT 모두 WPRT 사용에 대한 상당한 이점을 발견하지 못했습니다. 그러나 많은 연습 변경 RCT는 모든 환자에게 WPRT를 사용했습니다.[2, 40-42] 이러한 불일치의 이유 중 하나는 가장 큰 WPRT RCT의 입력 기준이 골반 림프절 침범 위험을 15%로 추정했기 때문일 수 있습니다.[39] 이후 연구에서는 이것이 결절 침범의 2% 병리학적 위험에 해당하는 것으로 나타났습니다. 이는 적절한 치료법을 선택하기 위해 검증된 결정 도구를 사용해야 할 필요성을 강조합니다.

5. 신보조제 ADT 기간

종종 보조 ADT는 RT를 시작하기 전에 제공됩니다. 이것은 신보강 호르몬 요법(NHT)으로 알려져 있습니다. 3-6개월이 일반적인 접근 방식이지만 이 기간에 대한 명확한 지침은 없습니다. 호주 무작위 시험의 결과는 6개월의 NAT가 3개월보다 월등한 생존을 가져오는 것으로 나타났습니다.[43] 직관적으로 일부 환자는 종양 반응에 따라 다른 환자보다 NHT의 짧은 지속 시간으로 혜택을 볼 수 있습니다. 최대 PSA 응답이 달성되면 RT가 시작되는 적응형 접근 방식을 살펴보는 일부 예비 작업이 있었습니다.[44] 이는 2단계 설정에서 실현 가능하고 효과적인 것으로 나타났습니다.