PROstate Obrazowanie, leczenie i toksyczność raka (PROCITT) (PROCITT)

1. Osteoporoza wywołana przez ADT

   Rak prostaty jest częstym nowotworem złośliwym u australijskich mężczyzn. U mężczyzn z chorobą zlokalizowaną w momencie rozpoznania, wyjściowy poziom PSA, stopień zaawansowania nowotworu i stopień w skali Gleasona można wykorzystać do podziału na kategorie ryzyka. Mężczyzn z chorobą wysokiego ryzyka definiuje się na podstawie braku przerzutów przy użyciu konwencjonalnego obrazowania oraz jednego z następujących kryteriów: PSA >20, stopień 8-10 stopnia wg Gleasona w badaniu histologicznym lub stopień zaawansowania choroby T3-4.[1] Tacy mężczyźni są często leczeni kombinacją radioterapii gruczołu krokowego i węzłów chłonnych miednicy, w połączeniu z kursem adjuwantowej terapii deprywacji androgenów (ADT) trwającej od 18 do 36 miesięcy.[2] Najnowsze piśmiennictwo sugeruje, że największe korzyści z adjuwantowej ADT odnoszą się do pierwszych 4-6 miesięcy leczenia i chociaż istnieje wymierna korzyść z wydłużenia przebiegu ADT, to jest ona zgodna z prawem malejących korzyści z coraz mniejszą korzyścią na jednostkę zwiększonego leczenia czas.[3] Jest to ważne, ponieważ jeśli przedłużanie leczenia powoduje skumulowaną toksyczność, prawdopodobnie nastąpi okres, w którym szkody wynikające z dalszego leczenia zaczną przeważać nad zmniejszającymi się korzyściami z kontroli choroby.

   Wraz z większym doświadczeniem klinicznym w stosowaniu uzupełniającego ADT wzrosła świadomość toksyczności związanej z tym leczeniem. Przyspieszona utrata gęstości mineralnej kości od dawna jest uznawana za powikłanie hipogonadyzmu. Obecnie istnieją dobre dowody na to, że prowadzi to do około 7% wyższego ryzyka złamań u mężczyzn z rakiem prostaty leczonych za pomocą ADT.[4] Złamania osteoporotyczne wiążą się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością, a wysoki odsetek pacjentów, którzy ich doznają, nigdy w pełni nie odzyskuje poziomu funkcjonowania przed złamaniem.

   Istnieją australijskie wytyczne dotyczące leczenia osteopenii/osteoporozy u mężczyzn leczonych za pomocą ADT. [5, 6] Zalecają one monitorowanie gęstości mineralnej kości (BMD) za pomocą corocznego badania DEXA, suplementacji witaminy D z wapniem oraz stosowania terapii bisfosfonianami w przypadku mężczyźni ze złamaniem o minimalnym urazie lub wyjściowym wskaźnikiem T-Score BMD <-2,0. Jedną z podkreślonych kwestii jest to, że istnieje szerokie spektrum tempa utraty minerałów kostnych między pacjentami i technikami pomiaru, z wartościami sięgającymi 8% rocznie. Jest to znacznie więcej niż normalne tempo utraty masy kostnej wśród mężczyzn wynoszące 0,5% rocznie.[7]

   Chociaż istnieją zwalidowane nomogramy dla populacji ogólnej, łączące wyniki DEXA z parametrami klinicznymi w celu przewidywania długoterminowego ryzyka złamań, nie istnieje takie narzędzie dla mężczyzn z hipogonadyzmem po zastosowaniu ADT.[8] Wytyczne dla mężczyzn dotyczące ADT są empiryczne i w dużej mierze kopiują czynniki ryzyka z populacji ogólnej.

   Poza wyjściową BMD, jedynym klinicznym czynnikiem, który okazał się mieć jakąkolwiek dokładność w przewidywaniu utraty masy kostnej u mężczyzn stosujących ADT, jest zmiana P1NP w surowicy (N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1, marker tworzenia kości).[10] Jedno z badań wykazało, że mężczyźni z najwyższym tercylem dla P1NP po 6 miesiącach ADT mieli największą utratę BMD po 12 miesiącach. To odkrycie nie zostało zweryfikowane i nadal istnieje potrzeba zbadania przydatności innych parametrów klinicznych na początku lub na wczesnym etapie terapii ADT, aby znaleźć dokładne czynniki prognostyczne, którzy pacjenci są najbardziej narażeni na przyspieszoną utratę BMD.

   Obrazowanie osteoporozy

   Obecnie jedyną metodą wiarygodnego określenia, którzy mężczyźni szybciej tracą masę kostną, jest wykonanie seryjnego obrazowania DEXA. Tak więc, zanim nastąpi szybka utrata masy kostnej, jest już za późno na podjęcie działań zapobiegających temu poprzez interwencje, takie jak skrócenie czasu trwania adiuwantowej ADT. Co więcej, mamy dowody poziomu 2 z randomizowanego badania klinicznego, że interwencja bisfosfonianami musi być zapoczątkowana na początku ADT i kontynuowana przez cały czas trwania ADT, aby zmaksymalizować gęstość kości.[10] Badanie to będzie miało na celu zdefiniowanie narzędzia prognostycznego łączącego podstawowe obrazowanie i charakterystykę kliniczną, aby pomóc określić, którzy pacjenci są bardziej narażeni na przyspieszoną utratę masy kostnej przed rozpoczęciem ADT.

   Osteoporoza to złożony stan charakteryzujący się utratą zarówno kości korowej, jak i beleczkowej.[11] Strukturalna podstawa utraty kości jest słabo określona ilościowo przez skanowanie DEXA, które łączy w swoim pomiarze gęstość kości korowej i beleczkowej.[12] Można je jednak oddzielnie i nieinwazyjnie określić ilościowo za pomocą ultrasonografii (USG), tomografii komputerowej (CT), obwodowej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (pHR-QCT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).[13] Ostatnia z tych metod ma tę zaletę, że nie jest zależna od operatora, nie wymaga narażenia na promieniowanie jonizujące i jest powszechnie dostępna. Wadą jest stosunkowo słaba charakterystyka kości korowej i beleczkowej przy natężeniu pola 1,5 T.

   Przeprowadzono pewne prace z wykorzystaniem obrazowania CT w celu oddzielnego określenia ilościowego zarówno BMD kory, jak i beleczkowania, a także innych parametrów jakości kości beleczkowej. Wiele z tych prac wykorzystywało pHR-QCT, które ujawniło szczegółowe zmiany w porowatości kości korowej u mężczyzn stosujących ADT, co prawdopodobnie osłabia kość i jak to określano jako „trabekularyzację”. W ostatnich badaniach porównano tę technikę, która ma stosunkowo ograniczoną dostępność, z bardziej dostępnymi technologiami, takimi jak Quantitative CT (QCT) i Multidetector CT (MDCT).[15, 16] Stwierdzono bardzo dokładną korelację BMD beleczkowania między wszystkimi trzema trybami CT. Rodzi to możliwość oszacowania BMD na podstawie oceny stopnia zaawansowania MDCT wykonanej u wszystkich pacjentów z rakiem prostaty bez konieczności narażania ich na dodatkową dawkę promieniowania wymaganą do wykonania QCT.

   Zaletą rezonansu magnetycznego jest to, że pozwala również na zebranie dodatkowych informacji dotyczących szpiku kostnego (BM), w tym frakcji tłuszczu i perfuzji. Pomiary te wykazywały wcześniej pewną korelację z BMD mierzonym za pomocą obrazowania DEXA, jednak korelacja jest stosunkowo słaba, z dużym stopniem niewyjaśnionej zmienności.[17-19] BM ma bliskie sąsiedztwo z kością beleczkowatą, a czynniki parakrynne, takie jak ligand RANK wydzielany z BM, odgrywają kluczową rolę w rekrutacji osteoklastów resorpujących kości. Może zatem być tak, że część zmienności BMD mierzonej za pomocą DEXA wynika z wyjściowej zmiany ilości BM. Istnieją również możliwe korelacje między tłuszczem BM (BMF) a podskórną tkanką tłuszczową (SAT), trzewną tkanką tłuszczową (VAT) i wątrobową tkanką tłuszczową (HAT), z których wszystkie można oddzielnie określić ilościowo za pomocą MRI. To z kolei może być związane z zaburzonymi poziomami insuliny i odpowiedzią związaną z podawaniem ADT i uważane za przyczynę zwiększonej zachorowalności na choroby sercowo-naczyniowe.[22]

   Inne dowody wskazują, że ADT powoduje spadek stężenia hemoglobiny ze średniej wartości wyjściowej wynoszącej 151 g/l do 135 w ciągu 18 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.[23] Żaden proces hemolityczny nie jest oczywisty, a poszlaki wskazują, że mechanizmem tego jest supresja szpiku kostnego. Taka łagodna anemia może również przyczyniać się do podstępnego zmęczenia często obserwowanego u mężczyzn leczonych ADT. Istnieją również dowody z ponownej analizy danych z badań z randomizacją, że mężczyźni, u których wystąpił największy spadek stężenia hemoglobiny w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu ADT, mają gorsze przeżycie całkowite w przebiegu choroby przerzutowej.[24] W związku z tym pomiar BM na początku badania może pomóc w przewidywaniu, którzy pacjenci są narażeni na ryzyko zarówno szybszej utraty masy kostnej, anemii, jak i zmęczenia. Jest zatem prawdopodobne, że pomiar BM doda ważny wymiar do naszej wiedzy o kości jako jednostce funkcjonalnej, a także lepiej wyjaśni niektóre toksyczności związane z ADT.

2. Krążące komórki nowotworowe

   Aby rak dał przerzuty z pierwotnego miejsca pochodzenia do innych części ciała, komórki złośliwe muszą przejść szereg zmian. Jednym z kluczowych kroków jest możliwość wykorzystania naczyń krwionośnych do transportu komórek nowotworowych w organizmie. Testy są obecnie dostępne na rynku do pomiaru tych krążących komórek nowotworowych (CTC), w tym test zatwierdzony przez FDA pod marką „CellSearch”.[25, 26] Zastąpiło to starsze podejścia wykorzystujące reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkryptazą do wykrywania CTC u mężczyzn z rakiem prostaty.[27]

   Prace prowadzone w ciągu ostatniej dekady u pacjentów z rakiem przerzutowym wykazały, że obecność CTC u mężczyzn z PC jest złym czynnikiem prognostycznym, a wyższy poziom CTC koreluje z gorszym całkowitym przeżyciem. Z drugiej strony spektrum obciążenia nowotworem, prace dotyczące pacjentów poddawanych radykalnej prostatektomii wykazały jedynie bardzo niską częstość CTC (~20%) przed operacją, która nie różniła się od tej zmierzonej w kohorcie zdrowych osób kontrolnych .[29] Jednym z problemów związanych z tym badaniem jest to, że przewiduje się, że u <5% uczestniczących pacjentów ostatecznie wystąpi niepowodzenie przerzutów, stąd prawdopodobieństwo znalezienia CTC było prawdopodobnie bardzo niskie w oparciu o przebadaną kohortę pacjentów o głównie niskim lub średnim ryzyku.

   Mężczyźni z PC wysokiego ryzyka mają znacznie większe szanse na ewentualne niepowodzenie przerzutów, rzędu 20-30% lub więcej, w zależności od ich początkowych czynników ryzyka (poziom PSA, stopień zaawansowania nowotworu i stopień Gleasona). W momencie rozpoznania ci mężczyźni mogą zatem wykazywać poziomy CTC pośrednie między wcześniej rozważanymi kohortami z przerzutami i kohortami chirurgicznymi. Być może pacjenci z PC wysokiego ryzyka, u których wykryto CTC, stanowią grupę bardzo wysokiego ryzyka i oprócz dostarczania ważnych informacji prognostycznych dla mężczyzn, mogłoby to uzasadniać intensyfikację leczenia z wydłużeniem czasu leczenia uzupełniającego ADT lub przystąpienie do badań klinicznych.

3. Hipofrakcjonowanie radioterapii prostaty

   Wykazano, że radioterapia (RT) niezależnie poprawia całkowity czas przeżycia mężczyzn z PC wysokiego ryzyka leczonym za pomocą ADT.[30] W związku z tym standardem opieki nad tymi mężczyznami pozostaje leczenie bimodalne, obejmujące zarówno RT, jak i ADT.[1]

   RT tradycyjnie podawano w dawkach 1,8-2 Gy dziennie ze względu na obawy, że większe frakcje mogą powodować późną toksyczność. W ciągu ostatnich 10 lat wiele randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) wykazało, że wyższe dawki RT (rzędu 74-80 Gy) prowadzą do lepszych wskaźników braku biochemicznych dowodów choroby (bNED).[31, 32] Ze względu na długą naturalną historię PC, bNED jest zatwierdzonym zastępczym punktem końcowym w odniesieniu do kontroli PSA,[33] jednak badanie z najdłuższą obserwacją zaczyna teraz wykazywać poprawę przeżywalności specyficznej dla raka prostaty (PCSS) [31] Stosowanie takich schematów prowadzi do czasu trwania leczenia wynoszącego 8-10 tygodni, co może być uciążliwe dla pacjentów, pochłaniać dużą część pojemności oddziału RT, a w konsekwencji być istotnym czynnikiem w istnieniu list oczekujących na radioterapię.

   Istnieją mocne dane dotyczące PC sugerujące, że hipofrakcjonowanie (tj. dzienne frakcje >2 Gy) jest szczególnie skuteczne w maksymalizacji efektu guza. Nowsze technologie, takie jak RT sterowana obrazem (IGRT), która zapewnia dokładniejsze dostarczanie RT, oraz RT z modulacją intensywności (IMRT), która zmniejsza niepożądaną dawkę promieniowania do sąsiednich normalnych struktur, są obecnie stosowane klinicznie w Australii. Oba zostały użyte w badaniach fazy 2 hipofrakcjonowanej RT (HypoRT), z wynikami skuteczności i późnej toksyczności porównywalnymi z wynikami opisanymi w literaturze dla kohort frakcjonowanych konwencjonalnie. 35] Niedawno zgłoszono dwa małe RCT porównujące populacje HypoRT i konwencjonalnie frakcjonowane, oba wykazujące brak zwiększonej toksyczności w przypadku HypoRT i lepsze bNED.[36, 37] Jeden z nich skupiał się głównie na mężczyznach z grupy wysokiego ryzyka i obejmował ADT, podobnie jak populacja pacjentów kwalifikujących się do PROCITT.[36]

4. Objętość radioterapii

   Przy określaniu objętości leczenia RT dla mężczyzny z PC, tradycyjne myślenie polegało na leczeniu samej prostaty. Jednak w przypadku lokalnych metod leczenia, takich jak RT lub chirurgia, ważne jest, aby docenić naturalne wzorce rozprzestrzeniania się choroby. Na przykład istnieją zgodne wytyczne dla pacjentów z rakiem głowy i szyi, które pomagają onkologom zajmującym się radioterapią wiedzieć, kto najprawdopodobniej odniesie korzyści z planowego leczenia węzłów chłonnych szyi szyi. Dzieje się tak, ponieważ pomimo tego, że w momencie diagnozy wynik szyi był ujemny, serie preparacji chirurgicznych szyi pomogły w podjęciu decyzji dotyczącej prawdopodobieństwa wystąpienia klinicznie prawidłowej szyi z subkliniczną chorobą.

   Skonstruowano nomogramy z dużych kohort chirurgicznych PC, aby pomóc określić ryzyko rozszerzenia pozatorebkowego, zajęcia pęcherzyków nasiennych i zajęcia węzłów chłonnych na podstawie początkowych parametrów klinicznych. Próba leczenia wszystkich pacjentów za pomocą coraz większych objętości leczenia wymaganych do uwzględnienia tych obszarów potencjalnie zwiększyłaby toksyczność bez dużej szansy na poprawę skuteczności. Jeśli jednak przed włączeniem każdej planowej objętości docelowej wymagany byłby próg ryzyka wynoszący 15-25%, dążylibyśmy do zastosowania takich terapii u pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści. Takie koncepcje już zaczynają wchodzić w wytyczne konsensusu [1, 38] i wyraźnie stanowią obiecującą ścieżkę badań.

   Spośród wszystkich rozszerzonych zakresów leczenia tylko radioterapia całej miednicy (WPRT) była badana u mężczyzn z PC w RCT.[39] Żaden z RCT nie znalazł znaczącej korzyści ze stosowania WPRT. Jednak wiele RCT zmieniających praktykę stosowało WPRT u wszystkich pacjentów. 40-42] Jedną z przyczyn tej rozbieżności jest prawdopodobnie to, że kryteria włączenia do największego RCT WPRT oszacowały 15% ryzyko zajęcia węzłów chłonnych miednicy.[39] Późniejsze prace wykazały, że odpowiadało to tylko 2% patologicznemu ryzyku zajęcia węzłów chłonnych. Podkreśla to potrzebę stosowania zatwierdzonych narzędzi decyzyjnych w celu wybrania odpowiednich metod leczenia.

5. Czas trwania neoadiuwantowego ADT

Często przed rozpoczęciem RT podaje się adiuwant ADT. Jest to znane jako neoadjuwantowa terapia hormonalna (NHT). Nie ma jasnych wskazówek co do tego, na jaki czas to dać, chociaż 3-6 miesięcy to powszechne podejście. Wyniki australijskiego randomizowanego badania wykazały, że 6-miesięczna NAT skutkuje lepszym przeżyciem niż 3-miesięczna.[43] Intuicyjnie wydaje się, że niektórzy pacjenci odniosą korzyść z krótszego czasu trwania NHT niż inni, w zależności od odpowiedzi guza. Przeprowadzono wstępne prace nad adaptacyjnym podejściem do tego, w którym RT rozpoczyna się po osiągnięciu maksymalnej odpowiedzi PSA.[44] Wykazano, że jest to wykonalne i skuteczne w fazie 2.