A prosztatarák képalkotása, kezelése és toxicitása (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT által kiváltott oszteoporózis

   A prosztatarák gyakori rosszindulatú daganat az ausztrál férfiakban. A diagnózis idején lokalizált betegségben szenvedő férfiaknál a kiindulási PSA-szint, a daganat stádiuma és a Gleason-fokozat használható a kockázati kategóriákba való rétegződés elősegítésére. A magas kockázatú betegségben szenvedő férfiakat a hagyományos képalkotó eljárások segítségével a metasztatikus betegség hiánya és a következők bármelyike ​​határozza meg: 20 feletti PSA-érték, 8-10-es fokozatú Gleason-betegség a szövettan vagy T3-4 stádiumú betegség.[1] Az ilyen férfiakat gyakran a prosztata és a kismedencei nyirokcsomók sugárkezelésének kombinációjával kezelik, egy 18-36 hónapos adjuváns androgéndeprivációs terápiával (ADT) együtt.[2] A legújabb szakirodalom azt sugallja, hogy az adjuváns ADT legnagyobb előnye a kezelés első 4-6 hónapjában érhető el, és bár mérhető előnyökkel jár az ADT lefolyásának meghosszabbítása, ez a csökkenő megtérülés törvényét követi, és a megnövekedett kezelés egységenkénti előnye fokozatosan kisebb. idő.[3] Ez azért fontos, mert ha a kezelés meghosszabbításával halmozott toxicitást okoznak, akkor valószínűleg lesz olyan időtartam, amikor a további kezelés káros hatásai meghaladják a betegség elleni védekezés csökkenő előnyeit.

   Az adjuváns ADT használatával kapcsolatos nagyobb klinikai tapasztalatok révén jobban tudatosult az ezzel a kezeléssel kapcsolatos toxicitás. A csontok ásványianyag-sűrűségének felgyorsult csökkenését régóta a hipogonadalis szövődményként ismerik el. Ma már jó bizonyíték van arra, hogy ez körülbelül 7%-kal növeli a csonttörések kockázatát az ADT-vel kezelt prosztatarákban szenvedő férfiaknál.[4] Az oszteoporózisos törések fokozott morbiditással és mortalitással járnak, és az ezeket elszenvedő betegek nagy része soha nem nyeri vissza teljesen a törés előtti működési szintjét.

   Léteznek ausztrál irányelvek az ADT-vel kezelt férfiak osteopenia/oszteoporózisának kezelésére.[5, 6] Javasolják a csont ásványi sűrűségének (BMD) monitorozását éves DEXA-vizsgálattal, kalciummal kiegészített D-vitamint, valamint biszfoszfonát terápia alkalmazását férfiak, akiknél előfordult minimális traumás törés vagy a kiindulási BMD T-score <-2,0. Az egyik legfontosabb szempont, hogy a csont ásványianyag-vesztésének aránya széles spektrumban különbözik a betegek és a mérési technikák között, évente 8%-ot is elérve. Ez jóval meghaladja a férfiak csontvesztésének átlagos évi 0,5%-át.[7]

   Bár léteznek validált nomogramok az általános populációra vonatkozóan, amelyek a DEXA-leleteket klinikai paraméterekkel kombinálják a hosszú távú törési kockázatok előrejelzésére, az ADT alkalmazása következtében hipogonadálissá vált férfiak esetében nincs ilyen eszköz.[8] A férfiaknak szóló ADT-re vonatkozó irányelvek empirikusak, és nagyrészt az általános populáció kockázati tényezőit másolják.[9]

   A kiindulási BMD-n túl az egyetlen klinikai tényező, amelyről kimutatták, hogy bármilyen pontossággal megjósolható a csontvesztés ADT-vel kezelt férfiaknál, a szérum P1NP (az 1-es típusú prokollagén N-terminális propeptidje, a csontképződés markere) változása.[10] Egy tanulmány kimutatta, hogy 6 hónapos ADT után a legmagasabb P1NP harmadfokú férfiaknál volt a legnagyobb a BMD csökkenése 12 hónap után. Ezt a megállapítást nem igazolták, és továbbra is meg kell vizsgálni más klinikai paraméterek hasznosságát akár az ADT-terápia kezdetén, akár korai szakaszában, hogy pontos előrejelzőket találjunk arra vonatkozóan, hogy mely betegeknél van a legnagyobb a felgyorsult BMD-vesztés kockázata.

   Osteoporosis képalkotás

   Jelenleg az egyetlen módszer annak megbízható meghatározására, hogy mely férfiak gyorsabban veszítik el a csontokat, a sorozatos DEXA képalkotás. Így, mire a gyors csontvesztés megtörténik, már túl késő megtenni a megelőző intézkedéseket olyan beavatkozásokkal, mint például az adjuváns ADT időtartamának lerövidítése. Ezenkívül egy randomizált klinikai vizsgálatból 2. szintű bizonyítékunk van, amely szerint a biszfoszfonáttal történő beavatkozást az ADT kezdetén kell elkezdeni, és az ADT teljes időtartama alatt folytatni kell a csontsűrűség maximalizálása érdekében.[10] Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy meghatározzon egy prediktív eszközt, amely kombinálja a kiindulási képalkotást és a klinikai jellemzőket, hogy segítsen meghatározni, hogy mely betegeknél van nagyobb a felgyorsult csontvesztés kockázata az ADT megkezdése előtt.

   Az oszteoporózis egy összetett állapot, amelyet a kérgi és a trabekuláris csont elvesztése jellemez.[11] A csontvesztés strukturális alapját rosszul számszerűsíti a DEXA szkennelés, amely a kérgi és a trabekuláris csontsűrűséget kombinálja mérésében.[12] Ezek azonban külön-külön és non-invazív módon számszerűsíthetők ultrahang (US), számítógépes tomográfia (CT), perifériás nagyfelbontású kvantitatív CT (pHR-QCT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével.[13] E módszerek közül az utolsónak megvan az az előnye, hogy nem függ a kezelőtől, nem igényel ionizáló sugárzásnak való kitettséget, és széleskörű rendelkezésre áll. Hátránya a kortikális és trabekuláris csont viszonylag rossz jellemzése 1,5 T térerő mellett.

   Volt néhány munka a CT-képalkotás segítségével a kérgi és a trabekuláris BMD, valamint a trabekuláris csontminőség egyéb paramétereinek külön-külön számszerűsítésére. Ennek a munkának a nagy része pHR-QCT-t használt, amely részletes változásokat tárt fel a kérgi csont porozitásában ADT-t kapó férfiaknál, amelyek valószínűleg gyengítik a csontot, és ezt „trabekularizációnak” nevezik.[14] A legújabb tanulmányok összehasonlították ezt a viszonylag korlátozottan hozzáférhető technikát a szélesebb körben elérhető technológiákkal, mint például a kvantitatív CT (QCT) és a többdetektoros CT (MDCT).[15] 16] Nagyon pontos korrelációt találtak a trabekuláris BMD tekintetében mindhárom CT-módszer között. Ez felveti annak lehetőségét, hogy a BMD-t az összes prosztatarákos betegen elvégzett MDCT-ből meg lehet becsülni anélkül, hogy a QCT elvégzéséhez szükséges extra sugárdózisnak kellene kitenni őket.

   Az MRI előnye, hogy lehetővé teszi további információk összegyűjtését a csontvelővel (BM), beleértve a zsírfrakciót és a perfúziókat. Ezek a mérések korábban bizonyos korrelációt mutattak a DEXA képalkotással mért BMD-vel, azonban a korreláció viszonylag gyenge, és nagyfokú megmagyarázhatatlan eltérések vannak.[17-19] A BM bensőséges közelségben van a trabekuláris csonttal, és a parakrin faktorok, mint például a BM-ből kiválasztott RANK-Ligand kulcsfontosságú szerepet játszanak a csontreszorbeáló oszteoklasztok toborzásában.[20] Ezért előfordulhat, hogy a DEXA-val mért BMD-változások egy része a BM mennyiségének alapvonalbeli változásából adódik. Lehetséges összefüggések a BM zsír (BMF), a bőr alatti zsírszövet (SAT), a zsigeri zsírszövet (VAT) és a hepatic adipose szövet (HAT) között is, amelyek mindegyike MRI-vel külön-külön számszerűsíthető.[21] Ez viszont összefüggésbe hozható az inzulinszintek inzulinszintjével és az ADT-adással összefüggő válaszreakciókkal, és feltehető a megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditás oka.[22]

   Más bizonyítékok azt mutatják, hogy az ADT a hemoglobinszint 151 g/l-es átlagos alapértékről 135-re való csökkenését idézi elő a kezelés megkezdését követő 18 hónapon belül.[23] Nincs nyilvánvaló hemolitikus folyamat, és a közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy ennek mechanizmusa a csontvelő-szuppresszió. Az ilyen enyhe vérszegénység szintén hozzájárulhat az ADT-vel kezelt férfiaknál gyakran tapasztalható alattomos fáradtsághoz. A véletlen besorolásos vizsgálati adatok újraelemzése arra is utal, hogy azok a férfiak, akiknél a legnagyobb a hemoglobinszint csökkenés az ADT megkezdését követő 3 hónapban, gyengébb az általános túlélés az áttétes betegség hátterében.[24] Mint ilyen, a BM mérése a kiinduláskor segíthet annak előrejelzésében, hogy mely betegeknél fenyegeti a gyorsabb csontvesztés, vérszegénység és fáradtság. Ezért valószínű, hogy a BM mérése fontos dimenziót ad a csontról mint funkcionális egységről szóló ismereteinkhez, valamint jobban megmagyarázza az ADT-vel kapcsolatos toxicitások egy részét.

2. Keringő daganatsejtek

   Ahhoz, hogy a rák az elsődleges eredet helyéről a test más részeire áttétet tudjon adni, a rosszindulatú sejteknek számos változáson kell keresztülmenniük. Az egyik kulcsfontosságú lépés az, hogy az erek segítségével a daganatsejteket a szervezetben szállítsák. A keringő tumorsejtek (CTC-k) mérésére már kereskedelmi forgalomban kapható assay, beleértve azt is, amely rendelkezik az FDA jóváhagyásával a „CellSearch” márkanévvel.[25] 26] Ez felülírta azokat a régebbi megközelítéseket, amelyek reverz transzkriptáz polimeráz láncreakciót alkalmaztak a CTC kimutatására prosztatarákos férfiakban.[27]

   Az elmúlt évtizedben az áttétes rákos betegek körében végzett kutatás kimutatta, hogy a CTC-k jelenléte a PC-ben szenvedő férfiakban rossz prognosztikai tényező, mivel a CTC-k magasabb szintje gyengébb általános túléléssel korrelál.[28] A daganatterhelés spektrumának másik oldalán a radikális prosztatektómián átesett betegeket vizsgáló munka csak nagyon alacsony CTC-k előfordulását mutatta ki a műtét előtt (~20%), ami nem különbözött az egészséges kontrollok csoportjában mérttől. [29] Ezzel a vizsgálattal az egyik probléma az, hogy az érintett betegek <5%-a várhatóan végül metasztatikus kudarcot szenved, ezért a CTC-k megtalálásának esélye valószínűleg nagyon alacsony a vizsgált, főként alacsony és közepes kockázatú betegcsoport alapján.

   A magas kockázatú PC-vel rendelkező férfiaknak sokkal nagyobb az esélye az esetleges metasztázisos kudarcra, 20-30%-os nagyságrendű vagy nagyobb, kezdeti kockázati tényezőiktől (PSA-szint, tumorstádium és Gleason-fokozat) függően. A diagnózis időpontjában ezek a férfiak ezért a korábban figyelembe vett metasztatikus és sebészeti csoportok között köztes CTC-szintet mutathatnak. Előfordulhat, hogy a magas kockázatú PC-s betegek, akiknél CTC-t észleltek, nagyon magas kockázati csoportot képviselnek, és amellett, hogy fontos prognosztikai információkat szolgáltatnak a férfiak számára, ezért indokolttá teheti a kezelés intenzitását az adjuváns ADT meghosszabbításával, vagy a klinikai vizsgálatokba való bekapcsolódást.

3. Prosztata sugárterápia hipofrakcionáció

   Kimutatták, hogy a sugárterápia (RT) önállóan javítja az ADT-vel kezelt, magas kockázatú PC-s férfiak általános túlélését.[30] Mint ilyen, ezeknek a férfiaknak a standard ellátása továbbra is a bimodális kezelés, mind RT, mind ADT-vel.[1]

   Az RT-t hagyományosan napi 1,8-2 Gy dózisban adják, mivel aggályok merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a nagyobb frakciók késői toxicitást okozhatnak. Az elmúlt 10 év során több randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) kimutatta, hogy a RT nagyobb dózisai (74-80 Gy nagyságrendűek) a betegség biokémiai bizonyítékának hiányának (bNED) jobb arányát eredményezik.[31, 32] A PC hosszú természetes története miatt a bNED egy validált helyettesítő végpont a PSA-kontroll vizsgálatában,[33] azonban a leghosszabb követési idővel végzett kísérlet mostanra a prosztatarák specifikus túlélés (PCSS) javulását is mutatja. [31] Az ilyen sémák alkalmazása 8-10 hetes kezelési időtartamot eredményez, ami a betegek számára kényelmetlen lehet, egy RT-osztály kapacitásának nagy részét lefoglalja, így jelentős tényezője lehet a sugárterápiás várólisták fennállásának.

   Erős adatok állnak rendelkezésre a PC-re vonatkozóan, amelyek arra utalnak, hogy a hipofrakcionáció (vagyis a napi 2 Gy-nél nagyobb frakcióméret) különösen hatékony a tumorhatás maximalizálásában. Az újabb technológiák, mint például a képvezérelt RT (IGRT), amely az RT pontosabb leadását biztosítja, és az intenzitásmodulált RT (IMRT), amely csökkenti a szomszédos normál struktúrák nem kívánt sugárdózisát, már klinikai használatban vannak Ausztráliában. Mindkettőt a hipofrakcionált RT (HypoRT) 2. fázisú vizsgálataiban használták, a hatékonyságra és a késői toxicitásra vonatkozó eredmények összehasonlíthatók az irodalomban a hagyományosan frakcionált kohorszok esetében közölt eredményekkel.[34] 35] A közelmúltban két kis RCT-ről számoltak be, amelyek a HypoRT-t és a hagyományosan frakcionált populációkat hasonlították össze, és mindkettő nem mutat fokozott toxicitást a HypoRT-nél, és jobb a bNED.[36] 37] Ezek egyike főként a magas kockázatú férfiakra összpontosított, és az ADT-t is magában foglalta, hasonlóan a PROCITT-re jogosult betegpopulációhoz.[36]

4. Radioterápia kötet

   Amikor egy PC-s férfi RT-kezelési mennyiségét határozták meg, a hagyományos gondolkodás az volt, hogy egyedül a prosztatát kezelik. A helyi kezelési módok, például az RT vagy a műtét esetében azonban fontos figyelembe venni a betegség terjedésének természetes mintázatait. Például vannak jó konszenzusos iránymutatások a fej-nyaki rákos betegek számára, hogy segítsenek a sugár-onkológusoknak megtudni, hogy kinek a legvalószínűbb előnye a nyaki nyaki nyirokcsomók választható kezeléséből. Ennek az az oka, hogy annak ellenére, hogy a nyak negatív volt a diagnózis idején, a sebészeti nyakdisszekciós sorozatok segítettek a döntéshozók tájékoztatásában a klinikailag normális nyak szubklinikai betegséget rejtő valószínűségét illetően.

   A nomogramokat nagy sebészeti PC kohorszokból állították össze, hogy segítsenek meghatározni az extrakapszuláris kiterjedés, az ondóhólyag érintettsége és a nyirokcsomók érintettsége kockázatát a kezdeti klinikai paraméterek alapján. Ha minden beteget megpróbálunk kezelni az ezekhez a területekhez szükséges fokozatosan nagyobb kezelési mennyiségekkel, az potenciálisan növeli a toxicitást anélkül, hogy nagy esély lenne a hatékonyság javítására. Ha azonban 15-25%-os kockázati küszöbszintre lenne szükség az egyes elektív célmennyiségek bevonása előtt, akkor arra törekszünk, hogy az ilyen kezeléseket azoknál a betegeknél alkalmazzuk, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek előnyben. Az ilyen koncepciók már kezdenek beépülni a konszenzusos iránymutatásokba [1, 38], és egyértelműen ígéretes vizsgálati irányt jelentenek.

   A kibővített kezelési mennyiségek közül csak a teljes kismedencei sugárterápiát (WPRT) vizsgálták PC-ben szenvedő férfiaknál RCT-ben.[39] Az RCT sem talált jelentős előnyt a WPRT használatában. Számos gyakorlatot megváltoztató RCT azonban minden betegnél alkalmazta a WPRT-t.[2, 40-42] Ennek az eltérésnek az egyik oka valószínűleg az, hogy a legnagyobb WPRT RCT belépési kritériumai a kismedencei nyirokcsomók érintettségének 15%-os kockázatát becsülték.[39] A későbbi kutatások kimutatták, hogy ez csak a csomóponti érintettség 2%-os patológiás kockázatának felel meg. Ez hangsúlyozza, hogy validált döntési eszközöket kell használni a megfelelő kezelések kiválasztásához.

5. A neoadjuváns ADT időtartama

Gyakran adjuváns ADT-t adnak az RT megkezdése előtt. Ezt neoadjuváns hormonterápiának (NHT) nevezik. Nincs egyértelmű útmutatás arra vonatkozóan, hogy milyen időtartamra adjuk ezt, bár a 3-6 hónap az általános megközelítés. Egy ausztrál randomizált vizsgálat eredményei szerint a 6 hónapos NAT jobb túlélést eredményez, mint a 3 hónap.[43] Intuitív módon úgy tűnik, hogy egyes betegek számára előnyös lenne az NHT rövidebb időtartama, mint másoknak, tumorválaszuk függvényében. Volt néhány előkészítő munka ennek adaptív megközelítésére vonatkozóan, ahol az RT-t a maximális PSA-válasz elérése után kezdik meg.[44] Ez megvalósíthatónak és hatékonynak bizonyult a 2. fázis beállításában.