Визуализация, лечение и токсичность рака PROstate (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT-индуцированный остеопороз

   Рак предстательной железы является распространенным злокачественным новообразованием у австралийских мужчин. У мужчин с локализованным заболеванием на момент постановки диагноза исходный уровень ПСА, стадия опухоли и степень Глисона могут использоваться для стратификации на категории риска. Мужчины с высоким риском заболевания определяются по отсутствию метастатического заболевания с помощью обычной визуализации и любому из следующих признаков: наличие ПСА> 20, степень 8-10 по шкале Глисона при гистологическом исследовании или стадия Т3-4 заболевания.[1] Таких мужчин часто лечат с помощью комбинации лучевой терапии предстательной железы и тазовых лимфатических узлов в сочетании с курсом адъювантной андрогенной депривационной терапии (АДТ) продолжительностью от 18 до 36 месяцев.[2] Недавняя литература предполагает, что наибольшая польза от адъювантной ГТ достигается в течение первых 4-6 месяцев лечения, и, хотя есть измеримая польза от продления курса ГТ, она следует закону убывающей отдачи с прогрессивно меньшим эффектом на единицу усиленного лечения. время.[3] Это важно, поскольку, если кумулятивная токсичность вызывается за счет продления лечения, вероятно, будет период, когда вред от дальнейшего лечения начнет перевешивать уменьшающиеся преимущества в борьбе с болезнью.

   С увеличением клинического опыта использования адъювантной ГТ стало лучше осознаваться токсичность, связанная с этим лечением. Ускоренная потеря минеральной плотности костей давно признана осложнением гипогонадизма. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что это приводит к повышению риска переломов примерно на 7% у мужчин с раком предстательной железы, получающих ГТ [4]. Остеопоротические переломы связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью, и большая часть пациентов, которые переносят их, никогда полностью не восстанавливают свой уровень функционирования до перелома.

   Существуют австралийские рекомендации по лечению остеопении/остеопороза у мужчин, получающих ГТ [5, 6]. мужчины с преобладанием минимальных травматических переломов или исходным Т-показателем МПК <-2,0. Особо следует отметить тот факт, что существует широкий спектр скорости потери костной ткани между пациентами и методами измерения, при этом сообщаемые цифры достигают 8% в год. Это намного превышает нормальную скорость потери костной массы среди мужчин, составляющую 0,5% в год.[7]

   Хотя для населения в целом существуют утвержденные номограммы, сочетающие результаты DEXA с клиническими параметрами для прогнозирования риска переломов в долгосрочной перспективе, такого инструмента не существует для мужчин с гипогонадизмом с использованием ГТ [8]. Рекомендации для мужчин по ГТ являются эмпирическими и в значительной степени копируют факторы риска из общей популяции.[9]

   Помимо исходного уровня МПК, единственным клиническим фактором, имеющим хоть какую-то точность в прогнозировании потери костной массы у мужчин, получающих ГТ, является изменение сывороточного P1NP (N-концевой пропептид проколлагена 1 типа, маркер формирования кости) [10]. Одно исследование показало, что мужчины с самым высоким терцилем P1NP после 6 месяцев ГТ имели наибольшую потерю МПК через 12 месяцев. Этот вывод не был подтвержден, и остается необходимость исследовать полезность других клинических параметров либо на исходном уровне, либо в начале терапии ГТ, чтобы найти точные предикторы того, какие пациенты подвержены наибольшему риску ускоренной потери МПК.

   Визуализация остеопороза

   В настоящее время единственным методом достоверного определения того, какие мужчины быстрее теряют костную массу, является выполнение серийных изображений DEXA. Таким образом, к тому времени, когда происходит быстрая потеря костной массы, уже слишком поздно принимать меры для ее предотвращения с помощью таких вмешательств, как сокращение продолжительности адъювантной ГТ. Кроме того, у нас есть доказательства уровня 2 из рандомизированного клинического исследования о том, что вмешательство с бисфосфонатами необходимо начинать в начале ГТ и продолжать в течение всего времени ГТ, чтобы максимизировать плотность кости.[10] Это исследование будет направлено на определение прогностического инструмента, сочетающего исходную визуализацию и клинические характеристики, чтобы помочь определить, какие пациенты подвержены более высокому риску ускоренной потери костной массы до начала ГТ.

   Остеопороз — это сложное состояние, характеризующееся потерей как кортикальной, так и трабекулярной кости.[11] Структурная основа потери костной массы плохо поддается количественной оценке с помощью DEXA-сканирования, которое сочетает в своем измерении плотность кортикальной и трабекулярной костей [12]. Однако они могут быть определены отдельно и неинвазивно с использованием ультразвука (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), периферической количественной КТ высокого разрешения (pHR-QCT) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [13]. Последний из этих методов имеет преимущества, заключающиеся в том, что он не зависит от оператора, не требует воздействия ионизирующего излучения и широко доступен. Недостатком является относительно плохая характеристика кортикального слоя и трабекулярной кости при напряженности поля 1,5 Тл.

   Была проведена некоторая работа с использованием КТ для раздельного количественного определения как кортикальной, так и трабекулярной МПК, а также других параметров качества трабекулярной кости. В большей части этой работы использовалась pHR-QCT, которая выявила подробные изменения пористости кортикальной кости у мужчин, получающих ГТ, которые, вероятно, ослабляют кость, и это было названо «трабекуляризацией» [14]. Недавние исследования сравнивали этот метод, который имеет относительно ограниченную доступность, с более широко доступными технологиями, такими как количественная КТ (ККТ) и мультидетекторная КТ (МДКТ) [15, 16] Очень точная корреляция для трабекулярной МПК была обнаружена между всеми тремя методами КТ. Это повышает вероятность того, что МПК можно будет оценить на основе стадирования МСКТ, проведенного у всех пациентов с раком предстательной железы, без необходимости подвергать их дополнительной дозе облучения, необходимой для выполнения ККТ.

   Преимущество МРТ заключается в том, что оно также позволяет собирать дополнительную информацию о костном мозге (КМ), включая жировую фракцию и перфузию. Эти измерения ранее показали некоторую корреляцию с BMD, измеренной с помощью DEXA-визуализации, однако корреляция относительно плохая, с широкой степенью необъяснимых вариаций [17-19]. BM имеет тесную близость к трабекулярной кости, и паракринные факторы, такие как RANK-лиганд, секретируемый из BM, играют ключевую роль в привлечении остеокластов, резорбирующих кость. Таким образом, возможно, что некоторые изменения в BMD, измеренные с помощью DEXA, связаны с исходными изменениями в количестве BM. Также возможна корреляция между жиром BM (BMF) и подкожной жировой тканью (SAT), висцеральной жировой тканью (VAT) и печеночной жировой тканью (HAT), каждая из которых может быть определена количественно с помощью МРТ [21]. Это, в свою очередь, может быть связано с ненормальными уровнями инсулина и реакцией, связанной с введением АДТ, и позиционируется как причина повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости.[22]

   Другие данные показывают, что ADT вызывает падение гемоглобина со среднего исходного значения 151 г/л до 135 в течение 18 месяцев после начала лечения.[23] Никакого гемолитического процесса не наблюдается, и косвенные данные указывают на подавление костного мозга как на механизм этого. Такая легкая анемия может также способствовать коварной усталости, часто наблюдаемой у мужчин, получающих ГТ. Имеются также некоторые данные повторного анализа данных рандомизированных исследований о том, что у мужчин с наибольшим падением гемоглобина в течение 3 месяцев после начала ГТ общая выживаемость в условиях метастатического заболевания ниже [24]. Таким образом, измерение BM на исходном уровне может помочь в прогнозировании того, какие пациенты подвержены риску быстрой потери костной массы, развития анемии и усталости. Поэтому вполне вероятно, что измерение BM добавит важное измерение к нашим знаниям о кости как функциональной единице, а также лучше объяснит некоторые токсические эффекты, связанные с ADT.

2. Циркулирующие опухолевые клетки

   Чтобы рак метастазировал из первичного очага в другие части тела, злокачественные клетки должны подвергнуться ряду изменений. Одним из важных шагов является возможность использовать кровеносные сосуды для транспортировки опухолевых клеток по телу. В настоящее время коммерчески доступны анализы для измерения этих циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), в том числе одобренный FDA под торговой маркой «CellSearch» [25, 26] Это заменило старые подходы с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой для обнаружения ЦОК у мужчин с раком предстательной железы. [27]

   Работа, проведенная за последнее десятилетие у пациентов с метастатическим раком, показала, что наличие ЦОК у мужчин с РПЖ является плохим прогностическим фактором, при этом более высокие уровни ЦОК коррелируют с более низкой общей выживаемостью. С другой стороны спектра опухолевого бремени, работа с пациентами, перенесшими радикальную простатэктомию, показала очень низкую частоту ЦОК (~ 20%) до операции, которая не отличалась от таковой, измеренной в когорте здоровых людей. .[29] Одна из проблем этого исследования заключается в том, что прогнозируется, что менее 5% участвующих пациентов в конечном итоге пострадают от метастатической неудачи, поэтому вероятность обнаружения ЦОК, вероятно, будет очень низкой на основе исследованной когорты пациентов в основном с низким и средним риском.

   Мужчины с РПЖ высокого риска имеют гораздо более высокую вероятность возможной метастатической неудачи, порядка 20-30% или выше, в зависимости от их исходных факторов риска (уровень ПСА, стадия опухоли и степень Глисона). Таким образом, на момент постановки диагноза у этих мужчин уровни ЦОК могут быть промежуточными между метастатическими и хирургическими когортами, рассмотренными ранее. Возможно, что пациенты с РПЖ высокого риска с обнаруженными ЦОК представляют собой группу очень высокого риска, и, помимо предоставления важной прогностической информации для мужчин, это может потребовать интенсификации лечения с увеличением продолжительности адъювантной ГТ или включения в клинические испытания.

3. Лучевая терапия простаты Гипофракционирование

   Было показано, что лучевая терапия (ЛТ) независимо улучшает общую выживаемость мужчин с РПЖ высокого риска, получающих ГТ [30]. Таким образом, стандартом лечения этих мужчин остается бимодальное лечение как с ЛТ, так и с ГТ [1].

   ЛТ традиционно назначали в дозах 1,8–2 Гр в день из-за опасений, что большие размеры фракций могут вызвать позднюю токсичность. За последние 10 лет несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали, что более высокие дозы ЛТ (порядка 74–80 Гр) приводят к более высокой частоте отсутствия биохимических признаков заболевания (бНЭД) [31, 32] Из-за длительного естественного течения РПЖ бНЭД является подтвержденной суррогатной конечной точкой, оценивающей контроль ПСА,[33] однако исследование с самым длительным периодом наблюдения в настоящее время также начинает демонстрировать улучшение специфической выживаемости при раке простаты (PCSS). .[31] Использование таких схем приводит к продолжительности лечения 8-10 недель, что может быть неудобно для пациентов, потреблять большую часть мощностей отделения ЛТ и, следовательно, быть существенным фактором существования очередей на лучевую терапию.

   Имеются убедительные данные о РПЖ, свидетельствующие о том, что гипофракционирование (т. е. суточные размеры фракций >2 Гр) особенно эффективно для максимизации противоопухолевого эффекта. Новые технологии, такие как лучевая терапия с визуальным контролем (IGRT), которая обеспечивает более точную доставку RT, и RT с модулированной интенсивностью (IMRT), которая снижает нежелательную дозу облучения на соседние нормальные структуры, в настоящее время используются в клинической практике в Австралии. Оба они использовались во 2-й фазе испытаний гипофракционированной ЛТ (HypoRT), с результатами по эффективности и поздней токсичности, сравнимыми с теми, о которых сообщалось в литературе для когорт с традиционным фракционированием [34, 35] Недавно сообщалось о двух небольших РКИ, в которых сравнивали HypoRT и традиционно фракционированные популяции, оба показали отсутствие повышенной токсичности HypoRT и лучшие показатели bNED [36, 37] Один из них был ориентирован в основном на мужчин из группы высокого риска и включал ADT, как и популяция пациентов, имеющих право на PROCITT.[36]

4. Объем лучевой терапии

   При определении объема лучевой терапии для мужчины с РПЖ традиционно рассматривалось лечение только простаты. Однако для местного метода лечения, такого как лучевая терапия или хирургия, важно учитывать естественные закономерности распространения болезни. Например, существуют хорошие согласованные рекомендации для пациентов с раком головы и шеи, которые помогают онкологам-радиологам знать, кому с наибольшей вероятностью будет полезно плановое лечение шейных шейных лимфатических узлов. Это связано с тем, что, несмотря на то, что на момент постановки диагноза шея была отрицательной, серии хирургических рассекций шеи помогли информировать лиц, принимающих решения, относительно вероятности того, что клинически нормальная шея несет в себе субклиническое заболевание.

   Номограммы были построены из больших когорт хирургических ПК, чтобы помочь определить риск экстракапсулярного распространения, вовлечения семенных пузырьков и вовлечения лимфатических узлов на основе исходных клинических параметров. Попытка лечить всех пациентов постепенно увеличивающимися объемами лечения, необходимыми для включения этих областей, потенциально может увеличить токсичность без высоких шансов на улучшение эффективности. Однако, если бы перед включением каждого выборочного целевого объема требовался пороговый уровень риска 15-25%, мы бы стремились применять такое лечение к пациентам, которые, скорее всего, получат пользу. Такие концепции уже начинают входить в общепринятые рекомендации [1, 38] и явно представляют собой многообещающее направление исследований.

   Из всех этих расширенных объемов лечения только лучевая терапия всего таза (WPRT) была исследована у мужчин с РПЖ в РКИ [39]. Ни одно из РКИ не выявило значительных преимуществ использования WPRT. Однако во многих РКИ, меняющих практику, WPRT применялся у всех пациентов [2, 40-42] Одной из причин такого несоответствия, вероятно, является то, что критерии включения в крупнейшее РКИ WPRT оценивали риск поражения тазовых лимфатических узлов в 15% [39]. Более поздняя работа показала, что это соответствовало только 2% патологическому риску вовлечения лимфоузлов. Это подчеркивает необходимость использования проверенных инструментов принятия решений для выбора подходящего лечения.

5. Продолжительность неоадъювантной ГТ

Часто перед началом ЛТ назначают адъювантную ГТ. Это известно как неоадъювантная гормональная терапия (НГТ). Нет четких указаний о том, на какой срок это давать, хотя обычно используется 3-6 месяцев. Результаты австралийского рандомизированного исследования показали, что 6 месяцев NAT приводят к более высокой выживаемости, чем 3 месяца [43]. Интуитивно может показаться, что некоторые пациенты выиграют от более короткой продолжительности НГТ, чем другие, в зависимости от реакции их опухоли. Была проведена некоторая предварительная работа по поиску адаптивного подхода к этому, при котором ЛТ начинается после достижения максимального ответа ПСА. Было показано, что это осуществимо и эффективно в условиях фазы 2.