Billeddiagnostik, behandling og toksicitet af prostatacancer (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT induceret osteoporose

   Prostatacancer er en almindelig malignitet hos australske mænd. Hos mænd med lokaliseret sygdom på diagnosetidspunktet kan baseline PSA-niveau, tumorstadie og Gleason-grad bruges til at hjælpe med at stratificere i risikokategorier. Mænd med højrisikosygdom er defineret ved fravær af metastatisk sygdom ved brug af konventionel billeddannelse og en af ​​følgende: en præsenterende PSA på >20, Gleason grad 8-10 sygdom på histologi eller stadium T3-4 sygdom.[1] Sådanne mænd behandles ofte med en kombination af strålebehandling til prostata- og bækkenlymfeknuder, i forbindelse med et forløb med adjuverende androgen-deprivationsterapi (ADT) på mellem 18-36 måneder.[2] Nyere litteratur tyder på, at den største fordel ved adjuverende ADT kommer fra de første 4-6 måneders behandling, og selvom der er målbar fordel ved at forlænge forløbet af ADT, følger det loven om aftagende udbytte med gradvist mindre udbytte per enhed øget behandling tid.[3] Dette er vigtigt, da hvis kumulative toksiciteter påføres ved at forlænge behandlingen, vil der sandsynligvis være en varighed, hvor skaden ved yderligere behandling vil begynde at opveje de faldende fordele ved sygdomsbekæmpelse.

   Med større klinisk erfaring med brugen af ​​adjuverende ADT er der blevet en bedre bevidsthed om de toksiciteter, der er forbundet med denne behandling. Accelereret tab af knoglemineraltæthed har længe været anerkendt som en komplikation ved at være hypogonadal. Der er nu gode beviser for, at dette fører til en ca. 7 % højere risiko for frakturer for mænd med prostatacancer behandlet med ADT.[4] Osteoporotiske frakturer er forbundet med øget sygelighed og dødelighed, og en høj andel af patienter, der lider af dem, genvinder aldrig helt deres funktionsniveau før fraktur.

   Der er australske retningslinjer for håndtering af osteopæni/osteoporose for mænd behandlet med ADT.[5, 6] De anbefaler overvågning af knoglemineraltæthed (BMD) ved hjælp af årlig DEXA-scanning, supplerende D-vitamin med calcium og brug af bisfosfonatbehandling til mænd med udbredt minimal traumefraktur eller baseline BMD T-Score <-2,0. Et punkt, der fremhæves, er, at der er et bredt spektrum af hastigheden af ​​knoglemineraltab mellem patienter og måleteknikker, med tal så høje som 8% om året rapporteret. Dette er langt over et normalt knogletab blandt mænd på 0,5 % om året.[7]

   Selvom der findes validerede nomogrammer for den generelle befolkning, der kombinerer DEXA-resultater med kliniske parametre for at forudsige langsigtede frakturrisici, findes der ikke et sådant værktøj for mænd, der er blevet hypogonadale ved brug af ADT.[8] Retningslinjer for mænd på ADT er empiriske og kopierer stort set risikofaktorer fra den generelle befolkning.[9]

   Ud over baseline BMD er den eneste kliniske faktor, der har vist sig at have nogen nøjagtighed til at forudsige knogletab for mænd på ADT, ændringen i serum P1NP (N-Terminal Pro-peptid af Type 1 Procollagen, en markør for knogledannelse).[10] En undersøgelse viste, at mænd i den højeste tertil for P1NP efter 6 måneders ADT havde det største tab i BMD efter 12 måneder. Dette fund er ikke blevet verificeret, og der er fortsat behov for at undersøge anvendeligheden af ​​andre kliniske parametre enten ved baseline eller tidligt i ADT-behandling for at finde nøjagtige forudsigere for, hvilke patienter der har størst risiko for accelereret BMD-tab.

   Billeddiagnostik af osteoporose

   I øjeblikket er den eneste metode til pålideligt at afgøre, hvilke mænd der er hurtigere knogletabere, at udføre seriel DEXA-billeddannelse. På det tidspunkt, hvor hurtigt knogletab indtræffer, er det således for sent at træffe foranstaltninger for at forhindre det ved hjælp af interventioner såsom at begrænse varigheden af ​​adjuverende ADT. Ydermere har vi niveau 2 bevis fra et randomiseret klinisk forsøg, at intervention med et bisphosphonat skal igangsættes ved påbegyndelsen af ​​ADT og fortsættes under hele ADTs varighed for at maksimere knogletætheden.[10] Denne undersøgelse har til formål at definere et prædiktivt værktøj, der kombinerer baseline-billeddannelse og kliniske karakteristika for at hjælpe med at bestemme, hvilke patienter der har højere risiko for accelereret knogletab før initiering af ADT.

   Osteoporose er en kompleks tilstand karakteriseret ved tab af både kortikal og trabekulær knogle.[11] Det strukturelle grundlag for knogletab er dårligt kvantificeret af DEXA-scanning, som kombinerer kortikal og trabekulær knogletæthed i sin måling.[12] De kan dog kvantificeres separat og ikke-invasivt ved brug af ultralyd (US), computertomografi (CT), perifer højopløsnings kvantitativ CT (pHR-QCT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).[13] Den sidste af disse metoder har fordelene ved ikke at være operatørafhængig, ikke at kræve udsættelse for ioniserende stråling og bred tilgængelighed. En ulempe er den relativt dårlige karakterisering af kortikal og trabekulær knogle ved en feltstyrke på 1,5 T.

   Der har været noget arbejde med at bruge CT-billeddannelse til separat at kvantificere både kortikal og trabekulær BMD samt andre parametre for trabekulær knoglekvalitet. Meget af dette arbejde har brugt pHR-QCT, som har afsløret detaljerede ændringer i porøsiteten af ​​kortikal knogle for mænd på ADT, som sandsynligvis vil svække knoglen, og som er blevet kaldt 'trabekularisering'.[14] Nylige undersøgelser har sammenlignet denne teknik, som har relativt begrænset tilgængelighed, med mere bredt tilgængelige teknologier såsom kvantitativ CT (QCT) og multidetektor CT (MDCT).[15, 16] Der blev fundet en meget nøjagtig korrelation for trabekulær BMD mellem alle 3 CT-modaliteter. Dette øger muligheden for, at BMD kan estimeres ud fra den iscenesatte MDCT udført på alle prostatacancerpatienter uden at skulle udsætte dem for den ekstra strålingsdosis, der kræves for at udføre en QCT.

   En fordel ved MR er, at den også tillader indsamling af yderligere information vedrørende knoglemarv (BM), herunder fedtfraktion og perfusioner. Disse mål har tidligere vist en vis sammenhæng med BMD målt ved DEXA-billeddannelse, dog er korrelationen relativt dårlig med en bred grad af uforklarlig variation.[17-19] BM har intim nærhed til trabekulær knogle, og parakrine faktorer såsom RANK-Ligand udskilt fra BM spiller en nøglerolle i rekruttering af knogleresorberende osteoklaster.[20] Det kan derfor være, at noget af variationen i BMD målt med DEXA skyldes baseline variation i BM mængde. Der er også mulige sammenhænge mellem BM fedt (BMF) og subkutant fedtvæv (SAT), visceralt fedtvæv (VAT) og hepatisk fedtvæv (HAT), som alle kan kvantificeres separat ved MR.[21] Dette kan på sin side være forbundet med de forstyrrede insulinniveauer og respons forbundet med ADT-administration og angivet som en årsag til øget kardiovaskulær morbiditet.[22]

   Andre beviser viser, at ADT inducerer et fald af hæmoglobin fra en gennemsnitlig baselineværdi på 151 g/L ned til 135 inden for 18 måneder efter behandlingsstart.[23] Ingen hæmolytisk proces er tydelig, og indicier peger på, at knoglemarvsundertrykkelse er mekanismen herfor. En sådan mild anæmi kan også bidrage til den snigende træthed, der ofte ses hos mænd, der behandles med ADT. Der er også nogle beviser fra reanalyse af randomiserede forsøgsdata, at mænd, der har det største fald i hæmoglobin i de 3 måneder efter påbegyndelse af ADT, har en dårligere samlet overlevelse i forbindelse med metastatisk sygdom.[24] Som sådan kan måling af BM ved baseline hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der er i risiko for både at miste knogle hurtigere, blive anæmiske og lide af træthed. Det er derfor plausibelt, at måling af BM vil tilføje en vigtig dimension til vores viden om knoglen som en funktionel enhed samt bedre forklare nogle af de toksiciteter, der er forbundet med ADT.

2. Cirkulerende tumorceller

   For at en cancer kan metastasere fra det primære oprindelsessted til andre dele af kroppen, skal maligne celler under en række ændringer. Et afgørende skridt involverer at kunne bruge blodkar til at transportere tumorceller rundt i kroppen. Analyser er nu kommercielt tilgængelige til at måle disse cirkulerende tumorceller (CTC'er), inklusive en, der har FDA-godkendelse med mærkenavnet 'CellSearch'.[25, 26] Dette har afløst ældre tilgange, der anvender revers transkriptase-polymerase-kædereaktion til at påvise CTC hos mænd med prostatacancer.[27]

   Arbejde over det sidste årti med patienter med metastatisk cancer har vist, at tilstedeværelsen af ​​CTC'er hos mænd med PC er en dårlig prognostisk faktor, hvor højere niveauer af CTC'er korrelerer med dårligere samlet overlevelse.[28] På den anden side af spektret af tumorbyrde har arbejde med at se på patienter, der gennemgår en radikal prostatektomi, kun vist en meget lav forekomst af CTC'er (~20%) før operationen, hvilket ikke var anderledes end det, der blev målt i en kohorte af raske kontroller. .[29] Et problem med denne undersøgelse er, at <5% af de involverede patienter ville blive forudsagt til i sidste ende at lide af metastatisk svigt, hvorfor chancen for at finde CTC'er sandsynligvis ville være meget lav baseret på den undersøgte hovedsageligt lav til mellemrisiko patientkohorte.

   Mænd med højrisiko-PC har en meget større chance for eventuel metastatisk svigt, i størrelsesordenen 20-30 %, eller højere afhængigt af deres initiale risikofaktorer (PSA-niveau, tumorstadie og Gleason-grad). På diagnosetidspunktet kan disse mænd derfor udvise CTC-niveauer, der ligger mellem de metastatiske og kirurgiske kohorter, der tidligere er blevet overvejet. Det kan være, at højrisiko-PC-patienter med påvist CTC'er repræsenterer en meget høj risikogruppe, og udover at give vigtig prognostisk information til mænd, kan det derfor berettige intensivering af behandlingen med øget varighed af adjuverende ADT eller indtræden i kliniske forsøg.

3. Prostata strålebehandling Hypofraktionering

   Strålebehandling (RT) har vist sig uafhængigt at forbedre den samlede overlevelse for mænd med højrisiko-PC, der håndteres med ADT.[30] Som sådan forbliver standardbehandling for disse mænd bimodalitetsbehandling med både RT og ADT.[1]

   RT er traditionelt blevet givet i doser på 1,8-2 Gy pr. dag på grund af bekymringer om muligheden for, at større fraktionsstørrelser kan forårsage sen toksicitet. I løbet af de sidste 10 år har multiple randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) vist, at højere doser af RT (i størrelsesordenen 74-80 Gy) fører til bedre frekvenser af ingen biokemiske tegn på sygdom (bNED).[31, 32] På grund af PC's lange naturlige historie er bNED et valideret surrogat-endepunkt, der ser på PSA-kontrol,[33] men forsøget med den længste opfølgning begynder nu også at vise en forbedring i prostatacancerspecifik overlevelse (PCSS) .[31] Anvendelsen af ​​sådanne kure fører til behandlingsvarigheder på 8-10 uger, hvilket kan være ubelejligt for patienterne, tære på en stor del af kapaciteten på en RT-afdeling og som følge heraf være en væsentlig faktor i eksistensen af ​​ventelister til strålebehandling.

   Der er stærke data for PC, der tyder på, at hypofraktionering (det vil sige daglige fraktionsstørrelser på >2 Gy) er særlig effektiv til at maksimere tumoreffekten. Nyere teknologier såsom billedstyret RT (IGRT), der sikrer mere nøjagtig levering af RT, og intensitetsmoduleret RT (IMRT), som reducerer uønsket stråledosis til tilstødende normale strukturer, er nu i klinisk brug i Australien. De er begge blevet brugt i fase 2-forsøg med Hypofraktioneret RT (HypoRT), med resultater for effektivitet og sen toksicitet, der er sammenlignelige med dem, der er rapporteret i litteraturen for konventionelt fraktioneret kohorter.[34, 35] Der er for nylig rapporteret to små RCT'er, der sammenligner HypoRT og konventionelt fraktionerede populationer, begge viser ingen øget toksicitet med HypoRT og bedre bNED.[36, 37] En af disse fokuserede hovedsageligt på højrisikomænd og omfattede ADT, svarende til den patientpopulation, der er kvalificeret til PROCITT.[36]

4. Strålebehandlingsvolumen

   Når man definerer RT-behandlingsvolumen for en mand med PC, har man traditionelt tænker på at behandle prostata alene. Men for en lokal behandlingsmodalitet såsom RT eller kirurgi er det vigtigt at værdsætte de naturlige mønstre for spredning af sygdommen. For eksempel er der gode konsensus-retningslinjer for patienter med hoved- og halskræft for at hjælpe strålingsonkologer til at vide, hvem der er mest tilbøjelige til at drage fordel af elektiv behandling af deres cervikale halslymfeknuder. Dette skyldes, at på trods af at halsen var negativ på diagnosetidspunktet, har kirurgiske halsdissektionsserier været med til at informere beslutningshjælpemidler vedrørende chancen for, at en klinisk normal nakke rummer subklinisk sygdom.

   Nomogrammer er blevet konstrueret ud fra store kirurgiske PC-kohorter for at hjælpe med at definere risikoen for ekstrakapsulær forlængelse, involvering af sædblærer og involvering af lymfeknuder baseret på indledende kliniske parametre. At forsøge at behandle alle patienter med de gradvist større behandlingsvolumener, der kræves for at inkludere disse områder, ville potentielt øge toksiciteten uden en høj chance for at forbedre effektiviteten. Men hvis et tærskelrisikoniveau på 15-25 % var påkrævet inden medtagelse af hvert valgfrit målvolumen, ville vi tilstræbe at anvende sådanne behandlinger til patienter, der med størst sandsynlighed vil gavne det. Sådanne begreber er allerede begyndt at indgå i konsensusretningslinjer[1, 38] og repræsenterer klart en lovende undersøgelsesvej.

   Af alle disse udvidede behandlingsvolumener er kun strålebehandling af hele bækkenet (WPRT) blevet undersøgt hos mænd med PC i RCT.[39] Hverken RCT fandt en signifikant fordel ved brugen af ​​WPRT. Imidlertid har mange praksisskiftende RCT'er brugt WPRT på alle patienter.[2, 40-42] En af årsagerne til denne uoverensstemmelse er sandsynligvis, at adgangskriterier for den største WPRT RCT estimerede en 15 % risiko for involvering af bækkenlymfeknuder.[39] Senere arbejde har vist, at dette kun svarede til 2 % patologisk risiko for knudepåvirkning. Dette understreger behovet for at bruge validerede beslutningsværktøjer til at vælge passende behandlinger.

5. Varighed af neoadjuverende ADT

Ofte gives adjuverende ADT før påbegyndelse af RT. Dette er kendt som neoadjuverende hormonbehandling (NHT). Der er ingen klar vejledning om, hvilken varighed man skal give dette i, selvom 3-6 måneder er en almindelig tilgang. Resultater fra et australsk randomiseret forsøg har vist, at 6 måneders NAT resulterer i bedre overlevelse end 3 måneder.[43] Intuitivt ser det ud til, at nogle patienter ville have gavn af en kortere varighed af NHT end andre afhængigt af deres tumorrespons. Der har været noget indledende arbejde med at se på en adaptiv tilgang til dette, hvor RT startes, når en maksimal PSA-respons er opnået.[44] Dette har vist sig at være gennemførligt og effektivt i fase 2-indstillingen.