PROstate Cancer Imaging, Tratamento e Toxicidade (PROCITT) (PROCITT)

1. Osteoporose induzida por ADT

   O câncer de próstata é uma neoplasia maligna comum em homens australianos. Em homens com doença localizada no momento do diagnóstico, o nível basal de PSA, o estágio do tumor e o grau de Gleason podem ser usados ​​para ajudar a estratificar em categorias de risco. Homens com doença de alto risco são definidos pela ausência de doença metastática usando imagens convencionais e qualquer um dos seguintes: apresentação de PSA >20, doença de grau 8-10 de Gleason na histologia ou doença em estágio T3-4.[1] Esses homens geralmente são tratados com uma combinação de radioterapia para a próstata e linfonodos pélvicos, em conjunto com um ciclo de terapia de privação androgênica (ADT) adjuvante entre 18-36 meses.[2] A literatura recente sugere que o maior benefício da ADT adjuvante vem dos primeiros 4-6 meses de tratamento e, embora haja benefício mensurável no prolongamento do curso da ADT, segue a lei dos retornos decrescentes com benefício progressivamente menor por unidade de tratamento aumentado tempo.[3] Isso é importante, pois se toxicidades cumulativas estão sendo infligidas pelo prolongamento do tratamento, é provável que haja uma duração em que o dano do tratamento adicional começará a superar os benefícios de controle da doença.

   Com maior experiência clínica do uso de ADT adjuvante, tornou-se uma melhor consciência das toxicidades associadas a este tratamento. A perda acelerada da densidade mineral óssea tem sido reconhecida há muito tempo como uma complicação de ser hipogonadal. Agora há boas evidências de que isso leva a um risco aproximadamente 7% maior de fraturas para homens com câncer de próstata tratado com ADT.[4] As fraturas osteoporóticas estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade, e uma alta proporção de pacientes que as sofrem nunca recupera totalmente o nível de funcionamento pré-fratura.

   Existem diretrizes australianas para o tratamento da osteopenia/osteoporose para homens tratados com ADT.[5, 6] Eles recomendam o monitoramento da densidade mineral óssea (DMO) usando varredura DEXA anual, vitamina D suplementar com cálcio e o uso de terapia com bisfosfonatos para homens com fratura por trauma mínimo prevalente ou BMD T-Score basal <-2,0. Um ponto destacado é que existe um amplo espectro na taxa de perda mineral óssea entre pacientes e técnicas de medição, com valores relatados de até 8% ao ano. Isso é muito superior à taxa normal de perda óssea entre os homens de 0,5% ao ano.[7]

   Embora existam nomogramas validados para a população em geral combinando achados de DEXA com parâmetros clínicos para prever riscos de fratura em longo prazo, essa ferramenta não existe para homens tornados hipogonadais com o uso de ADT.[8] As diretrizes para homens em ADT são empíricas e copiam amplamente os fatores de risco da população em geral.[9]

   Além da DMO basal, o único fator clínico que demonstrou ter alguma precisão na previsão da perda óssea em homens em ADT é a alteração no P1NP sérico (N-Terminal Pro-peptídeo do tipo 1 Procollagen, um marcador de formação óssea).[10] Um estudo mostrou que homens no tercil mais alto para P1NP após 6 meses de ADT tiveram a maior perda de DMO em 12 meses. Esse achado não foi verificado, e ainda há necessidade de investigar a utilidade de outros parâmetros clínicos no início ou no início da terapia ADT para encontrar preditores precisos de quais pacientes têm maior risco de perda acelerada de DMO.

   Imagem da Osteoporose

   Atualmente, o único método para determinar com segurança quais homens perdem ossos mais rapidamente é a realização de imagens DEXA em série. Assim, no momento em que ocorre a rápida perda óssea, é tarde demais para tomar medidas para preveni-la por meio de intervenções como a redução da duração da ADT adjuvante. Além disso, temos evidências de nível 2 de um ensaio clínico randomizado de que a intervenção com um bisfosfonato precisa ser iniciada no início da ADT e continuada durante a ADT para maximizar a densidade óssea.[10] Este estudo terá como objetivo definir uma ferramenta preditiva combinando imagens basais e características clínicas para ajudar a determinar quais pacientes têm maior risco de perda óssea acelerada antes do início da ADT.

   A osteoporose é uma condição complexa caracterizada pela perda de osso cortical e trabecular.[11] A base estrutural da perda óssea é mal quantificada pela varredura DEXA, que combina densidade óssea cortical e trabecular em sua medição.[12] No entanto, eles podem ser quantificados separadamente e de forma não invasiva com o uso de ultrassonografia (US), tomografia computadorizada (TC), TC quantitativa periférica de alta resolução (pHR-QCT) ou imagem por ressonância magnética (RM).[13] O último destes métodos tem as vantagens de não depender do operador, não necessitar de exposição à radiação ionizante e de ampla disponibilidade. Uma desvantagem é a caracterização relativamente ruim do osso cortical e trabecular em uma força de campo de 1,5 T.

   Houve algum trabalho usando imagens de TC para quantificar separadamente a DMO cortical e trabecular, bem como outros parâmetros da qualidade do osso trabecular. Grande parte desse trabalho usou pHR-QCT, que revelou mudanças detalhadas na porosidade do osso cortical para homens em ADT, o que provavelmente enfraquece o osso, e como foi denominado 'trabecularização'.[14] Estudos recentes compararam esta técnica, que tem acessibilidade relativamente limitada, com tecnologias mais amplamente disponíveis, como CT Quantitativa (QCT) e CT Multidetector (MDCT).[15, 16] Uma correlação muito precisa para Trabecular BMD foi encontrada entre todas as 3 modalidades de TC. Isso levanta a possibilidade de que a DMO possa ser estimada a partir do estágio MDCT realizado em todos os pacientes com câncer de próstata, sem a necessidade de expô-los à dose extra de radiação necessária para realizar um QCT.

   Uma vantagem da ressonância magnética é que ela também permite a coleta de informações adicionais sobre a medula óssea (MO), incluindo fração de gordura e perfusões. Essas medidas mostraram anteriormente alguma correlação com a DMO medida por imagem DEXA, no entanto, a correlação é relativamente baixa, com um amplo grau de variação inexplicável.[17-19] A MO tem íntima proximidade com o osso trabecular, e fatores parácrinos, como o RANK-Ligand secretado da MO, desempenham um papel fundamental no recrutamento de osteoclastos de reabsorção óssea.[20] Portanto, pode ser que parte da variação na DMO medida com DEXA seja devido à variação da linha de base na quantidade de BM. Também há possíveis correlações entre gordura da BM (BMF) e tecido adiposo subcutâneo (SAT), tecido adiposo visceral (VAT) e tecido adiposo hepático (HAT), todos os quais podem ser quantificados separadamente por ressonância magnética.[21] Isso, por sua vez, pode estar relacionado com os níveis alterados de insulina e a resposta associada à administração de ADT e considerado uma causa de aumento da morbidade cardiovascular.[22]

   Outras evidências mostram que a ADT induz uma queda de hemoglobina de um valor basal médio de 151 g/L para 135 em 18 meses após o início do tratamento.[23] Nenhum processo hemolítico é evidente, e as evidências circunstanciais apontam para a supressão da medula óssea como sendo o mecanismo para isso. Essa anemia leve também pode contribuir para a fadiga insidiosa frequentemente observada em homens tratados com ADT. Há também algumas evidências da reanálise de dados de ensaios randomizados de que os homens que apresentam a maior queda na hemoglobina nos 3 meses após o início da ADT apresentam uma sobrevida geral pior no cenário de doença metastática.[24] Como tal, medir a BM na linha de base pode ajudar a prever quais pacientes correm o risco de perder massa óssea mais rapidamente, tornar-se anêmicos e sofrer de fadiga. Portanto, é plausível que a medição da BM acrescente uma dimensão importante ao nosso conhecimento do osso como uma unidade funcional, bem como explique melhor algumas das toxicidades associadas à ADT.

2. Células Tumorais Circulantes

   Para que um câncer metastatize do local de origem primário para outras partes do corpo, as células malignas devem passar por uma série de mudanças. Uma etapa crucial envolve a capacidade de usar vasos sanguíneos para transportar células tumorais pelo corpo. Ensaios estão agora comercialmente disponíveis para medir essas Células Tumorais Circulantes (CTCs), incluindo uma que tem a aprovação da FDA com a marca 'CellSearch'.[25, 26] Isso substituiu abordagens mais antigas usando reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa para detectar CTC em homens com câncer de próstata.[27]

   O trabalho na última década em pacientes com câncer metastático mostrou que a presença de CTCs em homens com PC é um fator de prognóstico ruim, com níveis mais altos de CTCs correlacionados com pior sobrevida geral.[28] Do outro lado do espectro da carga tumoral, o trabalho que observou pacientes submetidos a prostatectomia radical mostrou apenas uma incidência muito baixa de CTCs (~ 20%) antes da cirurgia, o que não foi diferente do medido em uma coorte de controles saudáveis .[29] Um problema com este estudo é que seria previsto que <5% dos pacientes envolvidos eventualmente sofreriam falha metastática, portanto, a chance de encontrar CTCs provavelmente seria muito baixa com base na coorte de pacientes de risco baixo a intermediário examinada.

   Homens com alto risco de PC têm uma chance muito maior de eventual falha metastática, da ordem de 20-30%, ou mais, dependendo de seus fatores de risco iniciais (nível de PSA, estágio do tumor e grau de Gleason). No momento do diagnóstico, esses homens podem, portanto, exibir níveis de CTC intermediários entre as coortes metastáticas e cirúrgicas consideradas anteriormente. Pode ser que os pacientes com PC de alto risco com CTCs detectadas representem um grupo de risco muito alto e, além de fornecer informações prognósticas importantes para os homens, poderia, portanto, justificar a intensificação do tratamento com maior duração da ADT adjuvante ou a entrada em ensaios clínicos.

3. Radioterapia da Próstata Hipofracionamento

   A radioterapia (RT) demonstrou melhorar de forma independente a sobrevida geral para homens com CP de alto risco tratados com ADT.[30] Como tal, o padrão de atendimento para esses homens continua sendo o tratamento bimodal com RT e ADT.[1]

   A RT tem sido tradicionalmente administrada em doses de 1,8-2 Gy por dia devido a preocupações sobre o potencial de tamanhos maiores de frações causarem toxicidade tardia. Nos últimos 10 anos, vários ensaios clínicos randomizados (RCTs) mostraram que doses mais altas de RT (da ordem de 74-80 Gy) levam a taxas melhores de nenhuma evidência bioquímica da doença (bNED).[31, 32] Devido à longa história natural do PC, o bNED é um desfecho substituto validado para o controle do PSA,[33] no entanto, o estudo com o acompanhamento mais longo agora também está começando a mostrar uma melhora na Sobrevida Específica do Câncer de Próstata (PCSS) .[31] A utilização destes regimes conduz a durações de tratamento de 8-10 semanas, o que pode ser inconveniente para os doentes, consumir grande parte da capacidade de um serviço de RT e, consequentemente, ser um fator significativo na existência de listas de espera para radioterapia.

   Existem dados fortes para PC sugerindo que o hipofracionamento (isto é, tamanhos de frações diárias > 2 Gy) é particularmente eficaz para maximizar o efeito do tumor. Tecnologias mais recentes, como RT guiada por imagem (IGRT), que garante uma entrega mais precisa da RT, e RT modulada por intensidade (IMRT), que reduz a dose de radiação indesejada nas estruturas normais adjacentes, estão agora em uso clínico na Austrália. Ambos foram usados ​​em estudos de fase 2 de RT hipofracionada (HypoRT), com resultados de eficácia e toxicidade tardia comparáveis ​​aos relatados na literatura para coortes fracionadas convencionalmente.[34, 35] Houve dois pequenos RCTs recentemente relatados comparando HypoRT e populações fracionadas convencionalmente, ambos não mostrando toxicidade aumentada com o HypoRT e melhor bNED.[36, 37] Um deles se concentrou principalmente em homens de alto risco e incluiu ADT, semelhante à população de pacientes elegíveis para PROCITT.[36]

4. Volume de Radioterapia

   Ao definir o volume de tratamento de RT para um homem com PC, o pensamento tradicional tem sido tratar apenas a próstata. No entanto, para uma modalidade de tratamento local, como RT ou cirurgia, é importante avaliar os padrões naturais de disseminação da doença. Por exemplo, existem boas diretrizes de consenso para pacientes com câncer de cabeça e pescoço para ajudar os oncologistas de radiação a saber quem tem maior probabilidade de se beneficiar do tratamento eletivo de seus gânglios linfáticos cervicais. Isso ocorre porque, apesar do pescoço ser negativo no momento do diagnóstico, séries cirúrgicas de esvaziamento cervical ajudaram a informar subsídios de decisão sobre a chance de um pescoço clinicamente normal abrigar doença subclínica.

   Nomogramas foram construídos a partir de grandes coortes cirúrgicas de PC para ajudar a definir o risco de extensão extracapsular, envolvimento da vesícula seminal e envolvimento dos linfonodos com base nos parâmetros clínicos iniciais. Tentar tratar todos os pacientes com volumes de tratamento progressivamente maiores necessários para incluir essas áreas aumentaria potencialmente a toxicidade sem grandes chances de melhorar a eficácia. No entanto, se um nível de risco limiar de 15-25% fosse necessário antes de incluir cada volume-alvo eletivo, teríamos como objetivo aplicar esses tratamentos aos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar. Tais conceitos já estão começando a entrar em diretrizes consensuais,[1, 38] e representam claramente um caminho promissor de investigação.

   De todos esses volumes de tratamento expandidos, apenas a Radioterapia Pélvica Total (WPRT) foi investigada em homens com PC em RCT.[39] Nenhum RCT encontrou um benefício significativo para o uso de WPRT. No entanto, muitos RCTs de mudança de prática usaram WPRT em todos os pacientes.[2, 40-42] Um dos motivos para essa discrepância provavelmente é que os critérios de entrada para o maior ECR WPRT estimaram um risco de 15% de envolvimento de linfonodo pélvico.[39] Trabalhos posteriores mostraram que isso correspondia a apenas 2% de risco patológico de envolvimento ganglionar. Isso enfatiza a necessidade de usar ferramentas de decisão validadas para selecionar tratamentos apropriados.

5. Duração da ADT neoadjuvante

Freqüentemente, a ADT adjuvante é administrada antes do início da RT. Isso é conhecido como terapia hormonal neoadjuvante (NHT). Não há orientação clara sobre qual duração dar a isso, embora 3-6 meses seja uma abordagem comum. Os resultados de um estudo randomizado australiano mostraram que 6 meses de NAT resultam em sobrevida superior a 3 meses.[43] Intuitivamente, parece que alguns pacientes se beneficiariam de uma duração mais curta do NHT do que outros, dependendo da resposta do tumor. Houve alguns trabalhos preliminares procurando uma abordagem adaptativa para isso, em que a RT é iniciada assim que uma resposta máxima de PSA é alcançada.[44] Isso tem se mostrado viável e eficaz no cenário da fase 2.