Bildgebung, Behandlung und Toxizität von Prostatakrebs (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT-induzierte Osteoporose

   Prostatakrebs ist eine häufige bösartige Erkrankung bei australischen Männern. Bei Männern mit lokalisierter Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose können der Ausgangs-PSA-Wert, das Tumorstadium und der Gleason-Grad zur Einteilung in Risikokategorien herangezogen werden. Männer mit einem hohen Krankheitsrisiko werden durch das Fehlen einer metastasierenden Erkrankung gemäß konventioneller Bildgebung und durch eines der folgenden Merkmale definiert: ein vorhandener PSA-Wert von >20, eine histologische Erkrankung des Gleason-Grades 8–10 oder eine Erkrankung im Stadium T3–4.[1] Solche Männer werden häufig mit einer Kombination aus Strahlentherapie der Prostata und Beckenlymphknoten in Verbindung mit einer adjuvanten Androgendeprivationstherapie (ADT) über einen Zeitraum von 18 bis 36 Monaten behandelt.[2] Aktuelle Literatur legt nahe, dass der größte Nutzen der adjuvanten ADT in den ersten 4 bis 6 Monaten der Behandlung liegt, und obwohl eine Verlängerung des ADT-Verlaufs einen messbaren Nutzen bringt, folgt sie dem Gesetz der abnehmenden Erträge mit zunehmend geringerem Nutzen pro Einheit erhöhter Behandlung Zeit.[3] Dies ist wichtig, denn wenn durch eine Verlängerung der Behandlung kumulative Toxizitäten verursacht werden, wird es wahrscheinlich eine Zeit geben, in der der Schaden einer weiteren Behandlung beginnt, den abnehmenden Nutzen der Krankheitsbekämpfung zu überwiegen.

   Mit zunehmender klinischer Erfahrung mit der Verwendung von adjuvanter ADT ist das Bewusstsein für die mit dieser Behandlung verbundenen Toxizitäten gewachsen. Ein beschleunigter Verlust der Knochenmineraldichte ist seit langem als Komplikation einer Hypogonadalität bekannt. Es gibt mittlerweile gute Belege dafür, dass dies bei Männern mit Prostatakrebs, die mit ADT behandelt werden, zu einem um etwa 7 % höheren Risiko für Frakturen führt.[4] Osteoporosefrakturen gehen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher, und ein großer Teil der Patienten, die darunter leiden, erreicht nie wieder vollständig das Funktionsniveau vor der Fraktur.

   Es gibt australische Richtlinien für die Behandlung von Osteopenie/Osteoporose bei Männern, die mit ADT behandelt werden.[5, 6] Sie empfehlen die Überwachung der Knochenmineraldichte (BMD) durch jährliche DEXA-Untersuchung, zusätzliches Vitamin D mit Kalzium und die Verwendung einer Bisphosphonattherapie Männer mit vorherrschender minimaltraumatischer Fraktur oder BMD-T-Score zu Studienbeginn <-2,0. Ein hervorgehobener Punkt ist, dass die Rate des Knochenmineralverlusts je nach Patient und Messtechnik ein breites Spektrum aufweist, wobei Zahlen von bis zu 8 % pro Jahr gemeldet werden. Dies liegt weit über der normalen Knochenverlustrate bei Männern von 0,5 % pro Jahr.[7]

   Obwohl validierte Nomogramme für die Allgemeinbevölkerung existieren, die DEXA-Ergebnisse mit klinischen Parametern kombinieren, um langfristige Frakturrisiken vorherzusagen, gibt es kein solches Tool für Männer, die durch den Einsatz von ADT hypogonadal geworden sind.[8] Leitlinien für Männer unter ADT sind empirischer Natur und kopieren weitgehend Risikofaktoren aus der Allgemeinbevölkerung.[9]

   Über den BMD-Ausgangswert hinaus ist der einzige klinische Faktor, der nachweislich eine genaue Vorhersage des Knochenverlusts bei Männern unter ADT hat, die Veränderung des Serum-P1NP (N-terminales Propeptid von Typ-1-Prokollagen, ein Marker für die Knochenbildung).[10] Eine Studie zeigte, dass Männer im höchsten Tertil für P1NP nach 6 Monaten ADT den größten BMD-Verlust nach 12 Monaten aufwiesen. Dieser Befund wurde nicht verifiziert und es besteht weiterhin Bedarf, den Nutzen anderer klinischer Parameter entweder zu Studienbeginn oder zu Beginn der ADT-Therapie zu untersuchen, um genaue Prädiktoren dafür zu finden, bei welchen Patienten das höchste Risiko für einen beschleunigten BMD-Verlust besteht.

   Osteoporose-Bildgebung

   Derzeit ist die einzige Methode, um zuverlässig zu bestimmen, welche Männer schneller Knochen verlieren, die Durchführung einer seriellen DEXA-Bildgebung. Wenn es also zu einem schnellen Knochenschwund kommt, ist es zu spät, Maßnahmen zu ergreifen, um ihn durch Eingriffe wie die Verkürzung der Dauer der adjuvanten ADT zu verhindern. Darüber hinaus verfügen wir über Evidenz der Stufe 2 aus einer randomisierten klinischen Studie, dass eine Intervention mit einem Bisphosphonat zu Beginn der ADT eingeleitet und während der gesamten Dauer der ADT fortgesetzt werden muss, um die Knochendichte zu maximieren.[10] Ziel dieser Studie ist es, ein prädiktives Instrument zu definieren, das Baseline-Bildgebung und klinische Merkmale kombiniert, um zu bestimmen, bei welchen Patienten vor Beginn der ADT ein höheres Risiko für einen beschleunigten Knochenverlust besteht.

   Osteoporose ist eine komplexe Erkrankung, die durch den Verlust sowohl des kortikalen als auch des trabekulären Knochens gekennzeichnet ist.[11] Die strukturellen Grundlagen des Knochenverlusts werden durch DEXA-Scanning, bei dessen Messung die kortikale und trabekuläre Knochendichte kombiniert wird, nur unzureichend quantifiziert.[12] Sie können jedoch mithilfe von Ultraschall (US), Computertomographie (CT), peripherer hochauflösender quantitativer CT (pHR-QCT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) separat und nicht-invasiv quantifiziert werden.[13] Die letzte dieser Methoden hat den Vorteil, dass sie nicht bedienerabhängig ist, keine Exposition gegenüber ionisierender Strahlung erfordert und weit verbreitet ist. Ein Nachteil ist die relativ schlechte Charakterisierung von kortikalem und trabekulärem Knochen bei einer Feldstärke von 1,5 T.

   Es wurden einige Arbeiten mithilfe der CT-Bildgebung durchgeführt, um die kortikale und trabekuläre BMD sowie andere Parameter der trabekulären Knochenqualität getrennt zu quantifizieren. Bei einem Großteil dieser Arbeit wurde pHR-QCT verwendet, das detaillierte Veränderungen in der Porosität des kortikalen Knochens bei Männern unter ADT aufgedeckt hat, was wahrscheinlich zu einer Schwächung des Knochens führt und als „Trabekularisierung“ bezeichnet wird.[14] Jüngste Studien haben diese Technik, die relativ begrenzt zugänglich ist, mit weiter verbreiteten Technologien wie Quantitative CT (QCT) und Multidetector CT (MDCT) verglichen.[15, 16] Eine sehr genaue Korrelation für die trabekuläre BMD wurde zwischen allen drei CT-Modalitäten gefunden. Dies erhöht die Möglichkeit, dass die BMD anhand der bei allen Prostatakrebspatienten durchgeführten Staging-MDCT abgeschätzt werden kann, ohne dass sie der für die Durchführung einer QCT erforderlichen zusätzlichen Strahlendosis ausgesetzt werden müssen.

   Ein Vorteil der MRT besteht darin, dass sie auch die Erfassung zusätzlicher Informationen zum Knochenmark (BM), einschließlich Fettanteil und Perfusionen, ermöglicht. Diese Messungen haben zuvor eine gewisse Korrelation mit der durch DEXA-Bildgebung gemessenen BMD gezeigt, die Korrelation ist jedoch relativ schlecht und weist ein hohes Maß an ungeklärter Variation auf.[17-19] BM steht in enger Nähe zum Trabekelknochen und parakrine Faktoren wie der vom BM sezernierte RANK-Ligand spielen eine Schlüsselrolle bei der Rekrutierung knochenresorbierender Osteoklasten.[20] Es könnte daher sein, dass ein Teil der mit DEXA gemessenen Variation der BMD auf eine Basisvariation der BM-Menge zurückzuführen ist. Es gibt auch mögliche Korrelationen zwischen BM-Fett (BMF) und subkutanem Fettgewebe (SAT), viszeralem Fettgewebe (VAT) und hepatischem Fettgewebe (HAT), die alle separat durch MRT quantifiziert werden können.[21] Dies wiederum könnte mit den gestörten Insulinspiegeln und -reaktionen im Zusammenhang mit der ADT-Verabreichung zusammenhängen und als Ursache für eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität angesehen werden.[22]

   Andere Beweise zeigen, dass ADT innerhalb von 18 Monaten nach Beginn der Behandlung einen Abfall des Hämoglobins von einem durchschnittlichen Ausgangswert von 151 g/L auf 135 induziert.[23] Es ist kein hämolytischer Prozess erkennbar, und die Indizienbeweise deuten darauf hin, dass die Unterdrückung des Knochenmarks der Mechanismus dafür ist. Eine solche leichte Anämie kann auch zu der schleichenden Müdigkeit beitragen, die häufig bei Männern beobachtet wird, die mit ADT behandelt werden. Es gibt auch einige Hinweise aus der erneuten Analyse randomisierter Studiendaten, dass Männer, bei denen der Hämoglobinabfall in den drei Monaten nach Beginn der ADT am stärksten abfällt, bei metastasierender Erkrankung ein schlechteres Gesamtüberleben haben.[24] Daher kann die Messung des BM zu Studienbeginn dabei helfen, vorherzusagen, bei welchen Patienten das Risiko eines schnelleren Knochenverlusts, einer Anämie und einer Müdigkeit besteht. Es ist daher plausibel, dass die Messung des BM unser Wissen über den Knochen als funktionelle Einheit um eine wichtige Dimension erweitert und einige der mit ADT verbundenen Toxizitäten besser erklärt.

2. Zirkulierende Tumorzellen

   Damit ein Krebs vom primären Ursprungsort in andere Körperteile metastasieren kann, müssen bösartige Zellen eine Reihe von Veränderungen durchlaufen. Ein entscheidender Schritt besteht darin, Blutgefäße zum Transport von Tumorzellen durch den Körper nutzen zu können. Mittlerweile sind Assays zur Messung dieser zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) kommerziell erhältlich, darunter auch einer mit der FDA-Zulassung unter dem Markennamen „CellSearch“.[25, 26] Dies hat ältere Ansätze ersetzt, die die Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion zum Nachweis von CTC bei Männern mit Prostatakrebs verwenden.[27]

   Untersuchungen des letzten Jahrzehnts an Patienten mit metastasiertem Krebs haben gezeigt, dass das Vorhandensein von CTCs bei Männern mit PC einen schlechten Prognosefaktor darstellt, da höhere CTC-Werte mit einem schlechteren Gesamtüberleben korrelieren.[28] Auf der anderen Seite des Spektrums der Tumorlast zeigten Arbeiten an Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen, nur eine sehr geringe Inzidenz von CTCs (~20 %) vor der Operation, die sich nicht von der in einer Kohorte gesunder Kontrollpersonen gemessenen unterschied .[29] Ein Problem bei dieser Studie besteht darin, dass voraussichtlich weniger als 5 % der beteiligten Patienten irgendwann ein Metastasenversagen erleiden würden, weshalb die Wahrscheinlichkeit, CTCs zu finden, basierend auf der untersuchten Patientenkohorte mit überwiegend niedrigem bis mittlerem Risiko wahrscheinlich sehr gering war.

   Männer mit Hochrisiko-PC haben ein viel höheres Risiko für ein eventuelles Metastasenversagen, in der Größenordnung von 20–30 % oder mehr, abhängig von ihren anfänglichen Risikofaktoren (PSA-Wert, Tumorstadium und Gleason-Grad). Zum Zeitpunkt der Diagnose können diese Männer daher CTC-Werte aufweisen, die zwischen denen der zuvor betrachteten Kohorten mit Metastasen und chirurgischen Eingriffen liegen. Es kann sein, dass Hochrisiko-PC-Patienten mit nachgewiesenen CTCs eine sehr gefährdete Gruppe darstellen. Abgesehen davon, dass sie wichtige prognostische Informationen für Männer liefern, könnte dies daher eine Intensivierung der Behandlung mit einer längeren Dauer der adjuvanten ADT oder den Eintritt in klinische Studien rechtfertigen.

3. Prostata-Strahlentherapie-Hypofraktionierung

   Es hat sich gezeigt, dass die Strahlentherapie (RT) unabhängig voneinander das Gesamtüberleben von Männern mit Hochrisiko-PC, die mit ADT behandelt werden, verbessert.[30] Daher bleibt die Standardbehandlung für diese Männer die bimodale Behandlung mit RT und ADT.[1]

   RT wird traditionell in Dosen von 1,8–2 Gy pro Tag verabreicht, da Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit einer Spättoxizität bei größeren Fraktionsgrößen bestehen. In den letzten 10 Jahren haben mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gezeigt, dass höhere RT-Dosen (in der Größenordnung von 74–80 Gy) zu einer besseren Rate ohne biochemischen Krankheitsnachweis (bNED) führen.[31, 32] Aufgrund des langen natürlichen Verlaufs von PC ist bNED ein validierter Ersatzendpunkt für die PSA-Kontrolle,[33] jedoch zeigt die Studie mit der längsten Nachbeobachtungszeit nun auch eine Verbesserung des Prostatakrebs-spezifischen Überlebens (PCSS). .[31] Der Einsatz solcher Therapien führt zu Behandlungsdauern von 8 bis 10 Wochen, was für Patienten unpraktisch sein kann, einen großen Teil der Kapazität einer RT-Abteilung in Anspruch nimmt und daher ein wesentlicher Faktor für die Existenz von Wartelisten für die Strahlentherapie ist.

   Es liegen starke Daten für PC vor, die darauf hindeuten, dass Hypofraktionierung (d. h. tägliche Fraktionsgrößen von >2 Gy) besonders wirksam zur Maximierung der Tumorwirkung ist. Neuere Technologien wie bildgeführte RT (IGRT), die eine genauere Abgabe der RT gewährleistet, und intensitätsmodulierte RT (IMRT), die unerwünschte Strahlungsdosis für benachbarte normale Strukturen reduziert, werden jetzt in Australien klinisch eingesetzt. Beide wurden in Phase-2-Studien zur hypofraktionierten RT (HypoRT) eingesetzt, wobei die Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Spättoxizität mit denen vergleichbar waren, die in der Literatur für konventionell fraktionierte Kohorten berichtet wurden.[34, 35] Kürzlich wurde über zwei kleine RCTs berichtet, in denen HypoRT und konventionell fraktionierte Populationen verglichen wurden. Beide zeigten keine erhöhte Toxizität mit HypoRT und eine bessere bNED.[36, 37] Eine davon konzentrierte sich hauptsächlich auf Männer mit hohem Risiko und umfasste ADT, ähnlich der Patientengruppe, die für PROCITT in Frage kam.[36]

4. Strahlentherapievolumen

   Bei der Definition des RT-Behandlungsvolumens für einen Mann mit PC ging man traditionell davon aus, nur die Prostata zu behandeln. Bei einer lokalen Behandlungsmethode wie RT oder Operation ist es jedoch wichtig, die natürlichen Ausbreitungsmuster der Krankheit zu erkennen. Beispielsweise gibt es gute Konsensrichtlinien für Patienten mit Kopf- und Halskrebs, die Strahlenonkologen dabei helfen sollen, herauszufinden, wer am wahrscheinlichsten von einer elektiven Behandlung ihrer Halslymphknoten profitieren wird. Dies liegt daran, dass chirurgische Halsdissektionsserien, obwohl der Hals zum Zeitpunkt der Diagnose negativ war, dazu beigetragen haben, Entscheidungshilfen hinsichtlich der Möglichkeit zu liefern, dass ein klinisch normaler Hals eine subklinische Erkrankung beherbergt.

   Nomogramme wurden aus großen chirurgischen PC-Kohorten erstellt, um das Risiko einer extrakapsulären Ausdehnung, einer Beteiligung der Samenbläschen und einer Lymphknotenbeteiligung auf der Grundlage anfänglicher klinischer Parameter zu bestimmen. Der Versuch, alle Patienten mit den zunehmend größeren Behandlungsvolumina zu behandeln, die zur Einbeziehung dieser Bereiche erforderlich sind, würde möglicherweise die Toxizität erhöhen, ohne dass eine hohe Chance auf eine Verbesserung der Wirksamkeit besteht. Wenn jedoch vor der Einbeziehung jedes elektiven Zielvolumens ein Schwellenrisikoniveau von 15–25 % erforderlich wäre, würden wir versuchen, solche Behandlungen bei Patienten anzuwenden, die am wahrscheinlichsten davon profitieren. Solche Konzepte finden bereits Eingang in Konsensrichtlinien[1, 38] und stellen eindeutig einen vielversprechenden Forschungsansatz dar.

   Von all diesen erweiterten Behandlungsmengen wurde in RCT nur die Strahlentherapie des gesamten Beckens (Whole Pelvic Radiotherapy, WPRT) bei Männern mit PC untersucht.[39] Keines der RCT konnte einen signifikanten Nutzen für den Einsatz von WPRT feststellen. Allerdings haben viele praxisverändernde RCTs WPRT bei allen Patienten eingesetzt.[2, 40-42] Einer der Gründe für diese Diskrepanz dürfte darin liegen, dass bei den Aufnahmekriterien für die größte WPRT-RCT das Risiko einer Beckenlymphknotenbeteiligung auf 15 % geschätzt wurde.[39] Spätere Arbeiten haben gezeigt, dass dies nur einem pathologischen Risiko einer Knotenbeteiligung von 2 % entsprach. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, validierte Entscheidungsinstrumente zur Auswahl geeigneter Behandlungen zu verwenden.

5. Dauer der neoadjuvanten ADT

Oft wird vor Beginn der RT eine adjuvante ADT verabreicht. Dies wird als neoadjuvante Hormontherapie (NHT) bezeichnet. Es gibt keine klare Anleitung, für welche Dauer dies erfolgen sollte, obwohl 3–6 Monate ein üblicher Ansatz sind. Ergebnisse einer australischen randomisierten Studie haben gezeigt, dass eine 6-monatige NAT zu einer besseren Überlebensrate führt als eine 3-monatige.[43] Intuitiv scheint es, dass einige Patienten abhängig von ihrer Tumorreaktion von einer kürzeren Dauer der NHT profitieren würden als andere. Es gab einige Vorarbeiten zu einem adaptiven Ansatz hierfür, bei dem RT gestartet wird, sobald eine maximale PSA-Reaktion erreicht wurde.[44] Dies hat sich im Phase-2-Setting als machbar und effektiv erwiesen.