前列腺癌成像、治疗和毒性 (PROCITT) (PROCITT)

1. ADT诱发骨质疏松症

   前列腺癌是澳大利亚男性常见的恶性肿瘤。 对于诊断时患有局部疾病的男性，基线 PSA 水平、肿瘤分期和 Gleason 分级可用于帮助划分风险类别。 患有高危疾病的男性的定义是使用常规影像学检查未发现转移性疾病，并且符合以下任何一项：就诊 PSA >20、组织学上的 Gleason 8-10 级疾病或 T3-4 期疾病。 [1] 这些男性通常接受前列腺和盆腔淋巴结放疗联合治疗，同时进行 18-36 个月的辅助雄激素剥夺治疗 (ADT)。 [2]最近的文献表明，辅助 ADT 的最大益处来自治疗的前 4-6 个月，尽管延长 ADT 疗程有可衡量的益处，但它遵循收益递减规律，每单位增加治疗的益处逐渐变小时间。 [3] 这一点很重要，因为如果延长治疗造成累积毒性，可能会持续一段时间，进一步治疗的危害将开始超过缩小的疾病控制益处。

   随着使用辅助 ADT 的更多临床经验，人们对与这种治疗相关的毒性有了更好的认识。 长期以来，骨矿物质密度的加速损失一直被认为是性腺功能减退症的并发症。 现在有充分的证据表明，这会使接受 ADT 治疗的前列腺癌男性的骨折风险增加约 7%。 [4]骨质疏松性骨折与发病率和死亡率的增加有关，并且很大一部分患有骨质疏松性骨折的患者从未完全恢复骨折前的功能水平。

   澳大利亚有针对接受 ADT 治疗的男性骨质减少/骨质疏松症的管理指南。[5, 6] 他们建议使用每年一次的 DEXA 扫描监测骨矿物质密度 (BMD)，补充维生素 D 和钙，以及使用双膦酸盐治疗普遍存在轻微创伤性骨折或基线 BMD T 评分 <-2.0 的男性。 需要强调的一点是，患者和测量技术之间的骨矿物质丢失率差异很大，据报道每年的数字高达 8%。 这远远超过男性每年 0.5% 的正常骨质流失率。 [7]

   尽管一般人群存在经过验证的列线图，将 DEXA 结果与临床参数相结合以预测长期骨折风险，但对于使用 ADT 导致性腺功能减退的男性，尚无此类工具。 [8]男性 ADT 指南是经验性的，主要是从普通人群中复制风险因素。 [9]

   除了基线 BMD 之外，唯一可以准确预测 ADT 男性骨质流失的临床因素是血清 P1NP（1 型前胶原的 N 端前肽，骨形成的标志物）的变化。 [10] 一项研究表明，在 ADT 6 个月后 P1NP 处于最高三分位数的男性在 12 个月时 BMD 损失最大。 这一发现尚未得到证实，仍然需要研究其他临床参数在基线或 ADT 治疗早期的效用，以找到哪些患者加速 BMD 损失风险最高的准确预测因子。

   骨质疏松成像

   目前，唯一可靠地确定哪些男性骨质流失更快的方法是进行连续 DEXA 成像。 因此，在发生快速骨质流失时，采取干预措施（例如缩短辅助 ADT 的持续时间）来预防它已经太晚了。 此外，我们有来自一项随机临床试验的 2 级证据，即需要在 ADT 开始时开始使用双膦酸盐进行干预，并在整个 ADT 期间持续进行，以最大限度地提高骨密度。 [10] 本研究旨在定义一种结合基线成像和临床特征的预测工具，以帮助确定哪些患者在开始 ADT 之前有更高的骨质流失加速风险。

   骨质疏松症是一种复杂的疾病，其特征是皮质骨和小梁骨同时丢失。 [11] 骨质流失的结构基础无法通过 DEXA 扫描量化，DEXA 扫描在其测量中结合了皮质和骨小梁骨密度。 [12] 然而，它们可以通过使用超声 (US)、计算机断层扫描 (CT)、外周高分辨率定量 CT (pHR-QCT) 或磁共振成像 (MRI) 单独和非侵入性地量化。 [13] 这些方法中的最后一种具有不依赖于操作员、不需要暴露于电离辐射和广泛可用性的优点。 缺点是在 1.5 T 的场强下，皮质骨和骨小梁的表征相对较差。

   已经有一些工作使用 CT 成像来分别量化皮质和骨小梁 BMD，以及骨小梁质量的其他参数。 这项工作的大部分使用了 PHR-QCT，它揭示了接受 ADT 的男性皮质骨孔隙率的详细变化，这可能会削弱骨骼，并被称为“小梁化”。 [14]最近的研究比较了这种可访问性相对有限的技术与更广泛使用的技术，例如定量 CT (QCT) 和多探测器 CT (MDCT)。 [15, 16] 在所有 3 种 CT 模式之间发现了小梁 BMD 的非常准确的相关性。 这增加了一种可能性，即可以根据对所有前列腺癌患者进行的分期 MDCT 来估计 BMD，而无需使他们暴露于进行 QCT 所需的额外辐射剂量。

   MRI 的一个优点是它还可以收集有关骨髓 (BM) 的其他信息，包括脂肪分数和灌注。 这些措施以前显示与 DEXA 成像测量的 BMD 有一定的相关性，但相关性相对较差，存在很大程度的无法解释的变化。 [17-19] BM 与骨小梁非常接近，BM 分泌的 RANK-Ligand 等旁分泌因子在募集骨吸收破骨细胞中起着关键作用。 [20] 因此，用 DEXA 测量的 BMD 的某些变化可能是由于 BM 数量的基线变化造成的。 BM 脂肪 (BMF) 与皮下脂肪组织 (SAT)、内脏脂肪组织 (VAT) 和肝脂肪组织 (HAT) 之间也可能存在相关性，所有这些都可以通过 MRI 单独量化。 [21]反过来，这可能与胰岛素水平紊乱和与 ADT 给药相关的反应有关，并被认为是心血管疾病发病率增加的原因。 [22]

   其他证据表明，在开始治疗后的 18 个月内，ADT 会导致血红蛋白从平均基线值 151 g/L 下降到 135。 [23] 没有明显的溶血过程，间接证据表明骨髓抑制是其机制。 这种轻度贫血也可能导致在接受 ADT 治疗的男性中常见的隐匿性疲劳。 还有一些来自随机试验数据再分析的证据表明，在开始 ADT 后的 3 个月内血红蛋白下降幅度最大的男性在转移性疾病的情况下总体生存率较差。 [24] 因此，在基线测量 BM 可能有助于预测哪些患者有更快丢失骨质、变得贫血和遭受疲劳的风险。 因此，BM 的测量将增加我们对骨骼作为功能单位的认识的重要维度，并更好地解释与 ADT 相关的一些毒性，这似乎是合理的。

2. 循环肿瘤细胞

   癌症要从原发部位转移到身体的其他部位，恶性细胞必须发生一系列变化。 一个关键步骤涉及能够使用血管将肿瘤细胞运送到全身。 现在可以通过商业化方法来测量这些循环肿瘤细胞 (CTC)，包括获得 FDA 批准的商品名为“CellSearch”的一种。 [25, 26] 这已经取代了使用逆转录酶聚合酶链反应检测前列腺癌男性 CTC 的旧方法。 [27]

   过去十年对转移性癌症患者的研究表明，患有 PC 的男性中存在 CTC 是一个不良的预后因素，较高水平的 CTC 与较差的总生存期相关。 [28] 在肿瘤负荷范围的另一端，对接受根治性前列腺切除术的患者的研究表明，手术前 CTC 的发生率非常低 (~20%)，这与一组健康对照组中测量的结果没有区别.[29] 这项研究的一个问题是，<5% 的相关患者预计最终会遭受转移失败，因此根据所检查的主要是低到中等风险的患者队列，发现 CTC 的机会可能非常低。

   患有高风险 PC 的男性最终转移失败的可能性要高得多，大约为 20-30%，或更高，具体取决于他们的初始风险因素（PSA 水平、肿瘤分期和格里森分级）。 因此，在诊断时，这些男性可能表现出介于先前考虑的转移性和手术队列之间的 CTC 水平。 检测到 CTC 的高风险 PC 患者可能代表了一个非常高的风险群体，除了为男性提供重要的预后信息外，因此可能需要通过增加辅助 ADT 持续时间或进入临床试验来加强治疗。

3. 前列腺放疗大分割

   放疗 (RT) 已被证明可以独立改善接受 ADT 治疗的高危 PC 男性的总生存期。 [30] 因此，这些男性的护理标准仍然是 RT 和 ADT 的双峰治疗。 [1]

   传统上，放疗的剂量为每天 1.8-2 Gy，因为担心较大的分次大小可能导致迟发性毒性。 在过去 10 年中，多项随机对照试验 (RCT) 表明，更高剂量的放疗（大约 74-80 Gy）会导致更好的无生化疾病证据 (bNED) 发生率。 [31, 32] 由于 PC 的长期自然病程，bNED 是一个经过验证的替代终点，用于观察 PSA 控制，[33] 然而，随访时间最长的试验现在也开始显示前列腺癌特异性生存期 (PCSS) 有所改善.[31] 使用此类方案导致治疗持续时间为 8-10 周，这对患者来说可能不方便，消耗了 RT 部门的大部分能力，因此成为存在放疗等候名单的重要因素。

   有强有力的 PC 数据表明，大分割（即每日分割大小 > 2 Gy）在最大化肿瘤效应方面特别有效。 较新的技术，例如可确保更准确地传送 RT 的图像引导 RT (IGRT) 和可减少对相邻正常结构的有害辐射剂量的调强 RT (IMRT)，目前已在澳大利亚投入临床使用。 它们都已用于大分割放疗 (HypoRT) 的 2 期试验，其疗效和晚期毒性结果与文献中报道的常规分割队列的结果相当。 [34, 35] 最近有两个小型随机对照试验报告比较了 HypoRT 和常规分割的人群，两者均显示 HypoRT 的毒性没有增加，并且 bNED 更好。 [36， 37] 其中一项主要针对高危男性，包括 ADT，类似于符合 PROCITT 条件的患者群体。 [36]

4. 放疗量

   在为患有 PC 的男性定义 RT 治疗体积时，传统思维一直是单独治疗前列腺。 然而，对于放疗或手术等局部治疗方式，了解疾病传播的自然模式非常重要。 例如，有针对头颈癌患者的良好共识指南，可帮助放射肿瘤学家了解哪些人最有可能从颈颈部淋巴结的择期治疗中获益。 这是因为，尽管在诊断时颈部呈阴性，但外科颈清扫术系列有助于告知决策辅助，以了解临床上正常的颈部是否存在亚临床疾病。

   列线图是根据大型手术 PC 队列构建的，以帮助根据初始临床参数确定包膜外扩展、精囊受累和淋巴结受累的风险。 尝试用包括这些区域所需的逐渐增大的治疗量来治疗所有患者可能会增加毒性，而提高疗效的可能性不大。 然而，如果在包括每个选择性目标体积之前需要 15-25% 的阈值风险水平，我们的目标是将此类治疗应用于最有可能受益的患者。 这些概念已经开始进入共识指南，[1, 38] 并且显然代表了一个有前途的调查途径。

   在所有这些扩大的治疗量中，只有全盆腔放射治疗 (WPRT) 在随机对照试验中对患有 PC 的男性进行了研究。 [39] 两项 RCT 均未发现使用 WPRT 有显着益处。 然而，许多改变实践的随机对照试验对所有患者都使用了 WPRT。 [2, 40-42] 这种差异的原因之一可能是最大的 WPRT RCT 的进入标准估计盆腔淋巴结受累的风险为 15%。 [39] 后来的工作表明，这仅对应于 2% 的淋巴结受累病理风险。 这强调需要使用经过验证的决策工具来选择适当的治疗方法。

5. 新辅助 ADT 的持续时间

通常在开始 RT 之前给予辅助 ADT。 这被称为新辅助激素疗法 (NHT)。 虽然 3-6 个月是一种常见的方法，但对于持续多长时间没有明确的指导。 澳大利亚一项随机试验的结果表明，6 个月的 NAT 比 3 个月的生存率更高。 [43] 直觉上，似乎有些患者会受益于比其他患者更短的 NHT 持续时间，这取决于他们的肿瘤反应。 已经有一些初步工作正在寻找一种适应性方法，一旦达到最大 PSA 反应就开始 RT。 [44] 这已被证明在第 2 阶段设置中是可行和有效的。