癌による死亡率は麻酔薬の選択によって影響を受ける?

目的と目的 記録のリンクによって、2 つの登録からの情報が統合され、乳がん、結腸直腸がん、または皮膚がんからの生存と、がんの外科的切除中に使用される催眠薬の選択との間の可能性のある関連性が遡及的に検査されます。

我々は次のような仮説を立てる：全身麻酔による乳がん、結腸直腸がん、または皮膚がんの根治手術後の1年生存率および5年生存率は、吸入睡眠薬セボフルランに曝露された患者の生存率と比較して、睡眠薬プロポフォールを静脈内投与された患者の方が有意に高い。

この仮説は以下に基づいています: 1) 2 つの異なる麻酔薬とその異なる遺伝毒性の可能性による免疫系への反対の影響に関する知識 2) 免疫系の状態と癌増殖および DNA 損傷との十分に確立された関連性生存に影響を与える可能性のあるがんの発生。

分野の調査 理論的根拠と現状の知識 A) 免疫調節 動物実験とヒト細胞株の研究から得られた共通の証拠は、異なる麻酔薬が免疫系に反対の効果を及ぼすことを示しています。 これに関連して、一般的に使用される吸入催眠薬は炎症促進性ですが、静脈内投与される睡眠薬プロポフォールは抗炎症性であり、抗酸化性もあります。 いくつかの臨床研究では患者にも同様の効果が示されており、最近の総説では「患者のニーズに合わせて麻酔計画を調整することがますます重要になり、免疫学がこの追求に役立つはずである」と示唆されている。

より具体的には、これまでの研究では、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性細胞傷害性細胞、およびヘルパー細胞に対するさまざまな麻酔薬の免疫学的効果が調査されてきました。 麻酔薬はヘルパー t 細胞に影響を与えることで、インターロイキン 4 やインターロイキン 10 などの抗炎症性メディエーターの産生に間接的に影響を与えます。 麻酔薬は、腫瘍壊死因子α、インターロイキン-1、インターロイキン-6などの炎症促進性サイトカインの産生にも影響を与えます。 さらに、その影響は、視床下部-下垂体-副腎軸および交感神経系を介した外科的ストレス反応の遮断または非遮断によって間接的である可能性があります。 したがって、カテコールアミンやコルチゾールなどのストレス ホルモンは、免疫機能に対する阻害効果を媒介します。 非常に複雑な方法で、神経内分泌系は炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方とともに免疫抑制効果を増強します。 総合すると、これまでの研究結果は、吸入催眠薬がマウスでもヒトでも免疫抑制作用があることを裏付けています。

以前の発見では、免疫学的プロセスに関連する可能性のある吸入催眠薬の他の悪影響も示されています。 たとえば、吸入催眠薬はがん転移の発生を増加させるようです。 これらの悪影響はプロポフォールでは見つかっていません。 対照的に、プロポフォールは腫瘍の増殖を阻害し、転移を誘発する傾向を軽減するようです。

麻酔薬による免疫調節の研究分野は、最近黒澤氏と加藤氏によって概説されました。 彼らは、「臨床麻酔科医は、長期死亡率、罹患率、最適な予後に関して、臨床状況と重症患者の免疫状態を慎重に考慮して麻酔薬を選択し、麻酔方法を選択する必要がある」と結論付けた。 重要な点は、「多くの in vitro 研究により、さまざまな免疫細胞に対する揮発性 (吸入用) 麻酔薬の用量依存性および時間依存性の免疫抑制効果が解明されている」ということです。 マイラー氏の別の総説では、「周術期のプロセスがその後の有害事象の原因となる可能性がある」と強調し、「根底にある生物学と免疫学を理解する必要性は、この追求において特に役立つはずである」と強調した。 したがって、催眠薬の選択は癌手術後の生存に影響を与える可能性があります。 より具体的には、手術のストレスとがんの負担、そしておそらくは高齢や栄養失調などのその他の悪化する状況の複合的な影響が、術後の罹患率と死亡率に顕著な役割を果たしている可能性があります。

B) 遺伝毒性 DNA 損傷と癌発症との関連性はよく知られているため、遺伝毒性物質は癌手術後の患者の生存に悪影響を与える可能性があります。 患者および手術室で曝露されたスタッフにおける吸入麻酔薬による潜在的な遺伝毒性は、in vitro と in vivo の両方で研究されています。 吸入薬剤曝露と DNA 損傷には用量反応関係が示唆されています。 遺伝毒性の指標として使用される技術、リンパ球における姉妹染色分体交換率およびアルカリコメットアッセイは十分に検証されており、他の状況でも頻繁に使用されます。 吸入剤は一貫して遺伝毒性があるようですが、あまり研究されていないプロポフォールはそうではないようです。

プロジェクトの説明: 遡及的、追跡調査コホート研究。

患者 当社は、1998 年 1 月 1 日から 2009 年 12 月 31 日までの、麻酔および手術を受けたすべての患者が利用できる、コンピューターによって記録された人口統計データ、麻酔データ、手術データを管理システムに保存しています。 データには催眠術の選択が含まれます。 すべて約 この登録からは、乳がん、結腸直腸がん、または皮膚がん (悪性黒色腫) の手術を受けた 4,500 人の患者が抽出されています。 関心のある残りの人口統計データ、麻酔薬データ、手術データは、患者の個別の紙ファイルから抽出されます。 データベースは、社会科学統計プログラム SPSS (米国イリノイ州シカゴ) 内に構築されます。 アクセス可能な結果データは、ウプサラの地域腫瘍センターに保管されています。

バイアス、特に潜在的な主要な交絡因子、制御

1. 選択バイアスのリスクは、遡及研究に固有の大きな欠点です。 ここでは、催眠薬が非選択的に使用されるため、リスクは低いと考えられます。 誤分類エラーは個人レベルで修正され、重要な交絡因子はグループ レベルで特定されます。下。
2. 2 つのグループ間の異なる人口統計的特徴の分布は、すべての個々の患者ファイルの徹底的な調査によって制御されます。 がんの種類と病期、さまざまな予後マーカーに関するデータも含まれます。 このような交絡因子の不均等な分布が特定されます。 アルコール摂取量に関するデータは入手できません。
3. オピオイドは免疫系にも影響を与えるため、理論的には主要な交絡因子となるでしょう。 これはモルヒネにも当てはまり、手術中には決して使用しません。 私たちが手術中に使用するフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニルなどの合成オピオイドは、モルヒネのように免疫反応を抑制しないことが証明されています。 逆に、合成オピオイドはこの状況においてプラスの効果をもたらす可能性があります。 世界中の他のほとんどの病院と同様に、当院でもすべての手術患者に合成オピオイドを使用しています。 2 つの研究グループへの術後のモルヒネ投与が不均一であると疑う理由はありませんが、これもデータ抽出中に制御する必要があります。
4. 亜酸化窒素は免疫防御を損ない、またメチオニン合成酵素のビタミン B12 成分の阻害により DNA 生成も損ないます。 亜酸化窒素は、研究対象集団の一部にとって潜在的な交絡因子となるでしょう。 亜酸化窒素の使用が 2 つの研究グループ間で均等に配分されていたかどうかは、データの徹底的な調査中にまだわかりません。
5. 赤血球輸血はがん手術後の生存に影響を与える可能性があります。 同種異系材料による免疫抑制効果が原因の 1 つとして考えられています。 周術期に赤血球輸血を受けた患者を特定し、グループ間の分布を制御し、サブグループ分析に含めます。
6. インデックス手順の近くで投与される前後の麻酔薬は重要な交絡因子を構成するため、特定する必要があります。 この期間をインデックス運用から ± 1 年と定義する行政決定が行われました。 この期間内にインデックス手術以外に 1 回以上麻酔を受けた患者、および期間の終了から研究に含めるまで麻酔を受けた患者は、別個のサブグループを構成します。 したがって、それらは個別に分析されます。 患者の 10 ～ 20% が、定義された時間間隔内に別の全身麻酔薬を受けたと仮定します。 この仮定は、コホート内の 100 人の患者を対象とした小規模なパイロット調査に基づいています。
7. 強力な毒性と重篤な副作用を伴うさまざまな癌補助療法も登録され、交絡的な観点から管理されることになる。

データベースのリンクとマッチング 上で説明したように作成された管理データベースは、ウプサラの地域腫瘍センター (ROC) の地域品質登録簿に記録でリンクされます。 この登録は、報告が義務付けられ法律で規制されているスウェーデンがん登録 (SCR) と比較して、97% 以上の完全性があることが判明しています。 SCR には診断のみが保持され、臨床情報は含まれません。 ROC には、1992 年に開始された乳がんの品質登録が含まれています。 結腸がんの登録は 1995 年に開始され、黒色腫の登録は 1996 年に開始され、直腸がんの登録は 1997 年に作成されました。 これらの登録には、検出モード、組織病理学、診断時の段階、その他の予後マーカー、および行われた補完的治療に関する情報が含まれています。 したがって、研究に含まれるすべての種類のがんについて、定義された期間内に完全な腫瘍学的および転帰データが入手可能になります。 がんの種類と病期、腫瘍登録簿に記録されたさまざまな予後マーカーに関するデータ、さらに病気の再発、生命状態、日付と死因に関するデータが抽出されます。 データ保護後、各個人の匿名性を確保するために、固有の個人識別番号は未確認のシリアル番号に置き換えられます。

分析 主なエンドポイントは、イベント発生までの時間分析を使用した全生存期間の比較です。 累積 1 年および 5 年の全生存期間はカプラン マイヤー法を使用して評価され、その推定値はセボフルランまたはプロポフォールを投与された患者間で比較されます。 次のステップでは、潜在的な効果修飾因子と交絡因子を調整した死亡リスクを評価するために、コックス比例ハザード モデルが計算されます。 また、さまざまな種類の腫瘍、心肺状態、ASA クラスなどの層別化も行われます。すべてのモデルについて、95 % 信頼区間 (CI) を伴うハザード比 (HR) が表示されます。 サブグループ分析は、定義された時間枠内で複数の麻酔薬を使用している患者に対して行われます。 a) インデックス手順中と同じ催眠薬を投与する。b) 別の機会に別の催眠薬を投与する。 c) 定義された時間枠外で 1 つ以上の麻酔薬を服用している患者の場合。

統計 臨床的に関連する 5 年生存率の絶対差は 5% になります。 85% と 80% の差で、後者は乳がんの対象期間における平均 1 年生存率であり、この研究で最大のグループを構成します。 3,000 人以上の患者がセボフルランで麻酔され、1,000 人以上の患者がプロポフォールで麻酔されているため、P 値 <0.05 で差異を検出する検出力は 95% になります。つまり、予期せぬ損失に対して十分なマージンが存在します。データまたは同様の除外。

倫理 このプロジェクトは、2009 年 1 月 21 日に地域倫理委員会によって承認されました (2008/350)。 遡及的なアプローチでは倫理的配慮は生じません。

重要性 麻酔による生存に対する望ましくない影響は、がん治療全体に強い関連性があります。 潜在的に致命的な免疫調節または遺伝毒性などの劇的な副作用の疑いがある場合は、調査する必要があります。

仮説が確認された場合、本研究の結果は複数の施設で大規模ランダム化比較試験（RCT）に使用され、2つの薬剤を比較することになる。結果が肯定的であれば、実際の変更が生じる可能性がある。 。 この仮説が除外された場合、吸入麻酔と静脈麻酔の選択は腫瘍学的考慮事項の影響を受けなくなります。これは RCT でも確認する必要がありますが、これを知ることは重要です。