Kreftdødelighet påvirket av valg av anestesimidler?

Formål og mål Ved hjelp av journalkobling vil informasjon fra to registre slås sammen for i ettertid å undersøke mulige sammenhenger mellom overlevelse fra bryst-, kolorektal- eller hudkreft med valg av hypnotisk som brukes ved kirurgisk fjerning av kreften.

Vi antar at: ett- og femårsoverlevelsesraten etter radikal bryst-, kolorektal- eller hudkreftkirurgi i generell anestesi er signifikant høyere hos pasienter som får intravenøst ​​administrert hypnotikum propofol sammenlignet med overlevelse hos pasienter eksponert for det inhalasjonshypnotiske sevofluranet. .

Hypotesen er basert på: 1) Kunnskapen om motsatte effekter på immunsystemet fra de to forskjellige anestetika og fra deres ulike genotoksiske potensialer 2) De veletablerte assosiasjonene mellom tilstanden til immunsystemet og kreftvekst, og DNA-skader og kreftutvikling, med potensiell påvirkning på overlevelse.

Kartlegging av feltet Begrunnelse og nåværende kunnskapstilstand A) Immunmodulering Sammenfallende bevis fra dyrestudier og studier av humane cellelinjer indikerer at forskjellige anestetika har motsatt effekt på immunsystemet. Vanlig brukte inhalasjonshypnotika er i denne sammenheng pro-inflammatoriske, mens det intravenøst ​​administrerte hypnotiske middelet propofol er anti-inflammatorisk og også antioksidativt. Noen få kliniske studier har indikert lignende effekter hos pasienter, og en nylig gjennomgang har antydet at "skreddersy en anestesiplan til pasientens behov vil bli stadig mer kritisk, og immunologi bør hjelpe i denne jakten".

Mer spesifikt har tidligere studier undersøkt de immunologiske effektene av forskjellige anestetika på monocytter, makrofager, naturlige drepeceller, t-cytotoksiske celler og t-hjelperceller. Ved å påvirke t-hjelperceller påvirker anestetika indirekte produksjonen av antiinflammatoriske mediatorer, som interleukin-4 og -10. Anestetika påvirker også produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor alfa, og interleukin-1 og -6. Dessuten kan effektene være indirekte ved å blokkere eller ikke blokkere den kirurgiske stressresponsen via hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og det sympatiske nervesystemet. Dermed medierer stresshormoner, som katekolaminer og kortisol, hemmende effekter på immunfunksjonene. På en svært kompleks måte forsterker det nevroendokrine systemet sammen med både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner deres immundempende effekt. Til sammen støtter resultater fra tidligere forskning at inhalasjonshypnotika er immunsuppressive hos mus så vel som hos mennesker.

Tidligere funn indikerer også andre uheldige effekter av inhalasjonshypnotika som kan være relatert til immunologiske prosesser. For eksempel ser det ut til at inhalasjonshypnotika øker forekomsten av kreftmetastaser. Disse bivirkningene er ikke funnet for propofol. I motsetning til dette ser propofol ut til å hemme tumorvekst og redusere tendensen til å indusere metastaser.

Forskningsfeltet immunmodulasjon fra anestetika ble nylig gjennomgått av Kurosawa og Kato. De konkluderte med at "kliniske anestesileger bør velge anestesimidler og velge anestesimetoder med nøye vurdering av den kliniske situasjonen og immunstatusen til kritisk syke pasienter, med hensyn til langsiktig dødelighet, sykelighet og optimal prognose". En nøkkelnotat er at "mange in vitro-undersøkelser har belyst den doseavhengige og tidsavhengige immunsuppressive effekten av flyktige (les inhalasjons) anestetika på forskjellige immunceller". Det ble understreket i en annen anmeldelse av Meiler, "at den perioperative prosessen kan være ansvarlig for senere uønskede hendelser", og nødvendigheten av å "forstå den underliggende biologien og immunologien bør være spesielt nyttig i denne jakten". Dermed kan valget av hypnotikum påvirke overlevelsen etter kreftkirurgi. Mer spesifikt kan de kombinerte effektene av kirurgisk stress og kreftbyrden og kanskje andre skjerpende omstendigheter, som høy alder og underernæring, spille en fremtredende rolle i postoperativ sykelighet og dødelighet.

B) Genotoksisitet Genotoksiske midler kan påvirke pasientens overlevelse negativt etter kreftkirurgi, da sammenhengen mellom DNA-skade og kreftutvikling er velkjent. Den potensielle genotoksisiteten fra inhalasjonsanestetika hos pasienter og hos eksponert personale på operasjonsstuer er studert både in vitro og in vivo. En dose-respons-relasjon for eksponering av inhalasjonsmiddel og DNA-skade er foreslått. Teknikkene som brukes, hastigheten på søsterkromatidutveksling i lymfocytter og den alkaliske kometanalysen, som indikatorer på genotoksisitet, er godt validert, og de brukes ofte i andre sammenhenger. Inhalasjonsmidler ser ut til å være konsekvent genotoksiske, mens den mindre studerte propofolen ikke ser ut til å være det.

Prosjektbeskrivelse: Retrospektiv, oppfølgende kohortstudie.

Pasienter Vi har i et administrativt system demografiske, anestesi- og kirurgiske data loggført med datamaskin tilgjengelig for alle pasienter utsatt for anestesi og kirurgi, datert fra 1. januar 1998 til 31. desember 2009. Data inkluderer valg av hypnotisk. Alle ca. 4500 pasienter operert for bryst-, kolorektal- eller hudkreft (malignt melanom) er hentet ut fra dette registeret. Gjenværende demografiske, anestesi- og kirurgiske data av interesse vil bli trukket ut fra pasientens individuelle papirfiler. En database vil bli konstruert i Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, USA). Tilgjengelige utfallsdata lagres ved det regionale onkologiske senteret i Uppsala.

Bias, spesielt potensielle store confounders, kontroll over

1. Risikoen for seleksjonsskjevhet er en iboende stor ulempe med en retrospektiv studie. Her anses risikoen som lav på grunn av ikke-selektiv bruk av hypnotika. Feilklassifiseringsfeil vil bli rettet på individnivå og viktige konfoundere identifisert på gruppenivå, jfr. ned.
2. Fordelingen av ulike demografiske kjennetegn mellom de to gruppene vil bli kontrollert av en grundig kartlegging av hver enkelt pasientmappe. Data om type og stadium av kreften, samt ulike prognostiske markører vil også bli inkludert. Enhver ulik fordeling av slike konfoundere vil bli identifisert. Data om alkoholforbruk vil ikke være tilgjengelig.
3. Opioider påvirker også immunforsvaret, og de vil derfor teoretisk sett utgjøre store konfoundere. Dette gjelder for morfin, som vi aldri bruker intraoperativt. Syntetiske opioider, som fentanyl, alfentanil og remifentanil, som alle brukes av oss intraoperativt, har vist seg å ikke undertrykke immunresponsen slik morfin gjør. Tvert imot kan de syntetiske opioidene ha positive effekter i denne sammenhengen. Vi bruker syntetiske opioider for hver kirurgisk pasient på sykehuset vårt, slik de fleste andre sykehus gjør over hele verden. Vi har ingen grunn til å mistenke en ujevn administrering av postoperativ morfin til de to studiegruppene, men dette må også kontrolleres for under datautvinning.
4. Dinitrogenoksid, svekker immunforsvaret, og det svekker også DNA-produksjonen ved å hemme vitamin B12-komponenten i metioninsyntetase. Lystgass vil være en potensiell konfounder for en brøkdel av vår studiepopulasjon. Det gjenstår å se under en grundig kartlegging av våre data, om bruken av lystgass var jevnt fordelt mellom våre to studiegrupper?
5. Transfusjon av røde blodlegemer kan påvirke overlevelsen etter kreftkirurgi. En immunsuppressiv effekt fra det allogene materialet er en foreslått årsak. Vi vil identifisere de pasientene som har perioperative røde blodlegemer, kontrollere fordelingen mellom gruppene og inkludere dem i en undergruppeanalyse.
6. En foregående eller etterfølgende anestesi gitt i nærheten av indeksprosedyren utgjør en viktig konfounder og må derfor identifiseres. En utøvende beslutning ble tatt som definerte dette tidsrommet på ± 1 år fra indeksoperasjonen. Pasienter som ble bedøvet én eller flere ganger ved siden av indeksoperasjonen innenfor denne tidsrammen, og pasienter som ble bedøvet fra slutten av tidsrammen til inkludering i studien vil utgjøre separate undergrupper. Følgelig vil de bli analysert separat. Vi antar at 10-20 % av pasientene hadde en annen generell anestesi innenfor det definerte tidsintervallet. Denne antakelsen er basert på en liten pilotundersøkelse av 100 pasienter i kohorten.
7. Ulike adjuvante kreftbehandlinger med potent toksisitet og alvorlige bivirkninger vil også bli registrert og kontrollert fra et forvirrende synspunkt.

Kobling og matching av databaser Den administrative databasen, opprettet som beskrevet ovenfor, vil bli postlenket til de regionale kvalitetsregistrene ved Regional Oncologic Center (ROC) i Uppsala. Registrene har vist seg å være >97 % fullstendighet sammenlignet med det svenske kreftregisteret (SCR), som rapportering er obligatorisk og lovregulert. SCR inneholder kun diagnoser og inneholder ingen klinisk informasjon. ROC inkluderer et kvalitetsregister for brystkreft, som ble startet i 1992. Et register for tykktarmskreft ble startet i 1995, et annet for melanom ble startet i 1996, og ett for endetarmskreft ble opprettet i 1997. Disse registrene inneholder informasjon om påvisningsmåte, histopatologi, stadium ved diagnose, andre prognostiske markører og gitt komplementær behandling. Fullstendige onkologiske data og utfallsdata vil derfor være tilgjengelige for alle typer kreft inkludert i studien innen den definerte tidsperioden. Data om type og stadium av kreften, samt ulike prognostiske markører registrert i de onkologiske registrene vil bli hentet ut, samt data om tilbakefall av sykdom, vital status og dato og dødsårsak. Det unike personlige identifikasjonsnummeret vil bli erstattet av uidentifiserte serienumre, for å sikre anonymitet for hver person etter datasikring.

Analyse Hovedendepunktet vil være en sammenligning av total overlevelse ved bruk av tid til hendelsesanalyse. Kumulativ 1- og 5-års total overlevelse vil bli vurdert ved bruk av Kaplan Meier-metoden og estimatene vil bli sammenlignet mellom pasienter som får sevofluran eller propofol. I et neste trinn vil Cox Proporsjonal Hazard-modeller beregnes for å vurdere risikoen for død justert for potensielle effektmodifikatorer og konfoundere. Det vil også være stratifikasjoner for ulike typer svulster, kardiopulmonal status, ASA-klasse etc. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervall (CI) vil bli presentert for alle modeller. Undergruppeanalyser vil bli utført for pasienter som har mer enn én bedøvelse innenfor den definerte tidsrammen; a) gitt samme hypnotikum som under indeksprosedyren, b) gitt det andre hypnotikum ved de forskjellige anledning(er); og c) for pasienter som har ett eller flere anestesimidler utenfor den definerte tidsrammen.

Statistikk En klinisk relevant absolutt forskjell i femårsoverlevelse vil være 5 %, f.eks. en forskjell mellom 85 % og 80 %, sistnevnte er en gjennomsnittlig ettårsoverlevelse for perioden av interesse for brystkreft, som utgjør den største gruppen i studien. Med mer enn 3000 pasienter bedøvet med sevofluran, og mer enn 1000 pasienter bedøvet med propofol, vil vi ha 95 % kraft til å oppdage forskjellen med en P-verdi på <0,05, dvs. det vil være god margin for et uventet tap av data eller ditto ekskluderinger.

Etikk Prosjektet ble akseptert av den regionale etiske komité 21. januar 2009 (2008/350). Den retrospektive tilnærmingen vil ikke skape etiske hensyn.

Betydning Uønskede effekter av anestesi på overlevelse har stor relevans for den totale kreftbehandlingen. Eventuelle mistanker om en så dramatisk bivirkning som potensielt dødelig immunmodulering eller genotoksisitet må undersøkes.

Hvis hypotesene bekreftes, vil resultatene fra denne studien bli brukt til en storskala randomisert kontrollert studie (RCT) ved flere sentre for å sammenligne de to midlene, og dette kan igjen resultere i en endring i praksis dersom resultatene skulle være positive . Hvis hypotesen utelukkes, vil ikke valget mellom inhalasjon og intravenøs anestesi være påvirket av onkologiske hensyn, noe som er viktig å vite, selv om det også må bekreftes i en RCT.