Mortalidade por Câncer Afetada pela Escolha de Drogas Anestésicas?

Finalidade e objetivos Por meio de ligação de registros, as informações de dois registros serão mescladas para examinar retrospectivamente possíveis associações entre a sobrevivência de câncer de mama, colorretal ou de pele com a escolha do hipnótico usado durante a remoção cirúrgica do câncer.

Nossa hipótese é que: a taxa de sobrevida de um e cinco anos após cirurgia radical de câncer de mama, colorretal ou de pele em anestesia geral é significativamente maior em pacientes que receberam o propofol hipnótico administrado por via intravenosa em comparação com a sobrevida em pacientes expostos ao hipnótico inalatório sevoflurano .

A hipótese é baseada em: 1) O conhecimento sobre os efeitos opostos no sistema imunológico dos dois anestésicos diferentes e de seus diferentes potenciais genotóxicos 2) As associações bem estabelecidas entre o estado do sistema imunológico e o crescimento do câncer e danos ao DNA e desenvolvimento de câncer, com potenciais influências na sobrevida.

Pesquisa da área Justificativa e estado atual do conhecimento A) Imunomodulação Evidências convergentes de estudos em animais e estudos de linhagens de células humanas indicam que anestésicos diferentes têm efeitos opostos no sistema imunológico. Os hipnóticos inalatórios comumente usados ​​são, neste contexto, pró-inflamatórios, enquanto o agente hipnótico propofol administrado por via intravenosa é anti-inflamatório e também antioxidante. Alguns estudos clínicos indicaram efeitos semelhantes em pacientes, e uma revisão recente sugeriu que "adaptar um plano anestésico às necessidades do paciente se tornará cada vez mais crítico e a imunologia deve ajudar nessa busca".

Mais especificamente, estudos anteriores investigaram os efeitos imunológicos de diferentes anestésicos em monócitos, macrófagos, células natural killer, células t-citotóxicas e células t-helper. Ao afetar as células t-helper, os anestésicos afetam indiretamente a produção de mediadores anti-inflamatórios, como a interleucina-4 e -10. Os anestésicos também afetam a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa e as interleucinas-1 e -6. Além disso, os efeitos podem ser indiretos pelo bloqueio ou não da resposta ao estresse cirúrgico por meio do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema nervoso simpático. Assim, os hormônios do estresse, como catecolaminas e cortisol, medeiam os efeitos inibitórios nas funções imunes. De forma altamente complexa, o sistema neuroendócrino juntamente com as citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias aumenta seus efeitos imunossupressores. Tomados em conjunto, os resultados de pesquisas anteriores sustentam que os hipnóticos inalatórios são imunossupressores em camundongos, assim como em humanos.

Achados anteriores também indicam outros efeitos adversos dos hipnóticos inalatórios que podem estar relacionados a processos imunológicos. Por exemplo, hipnóticos inalatórios parecem aumentar a ocorrência de metástases de câncer. Esses efeitos adversos não foram encontrados para o propofol. Em contraste, o propofol parece inibir o crescimento do tumor e reduzir a tendência de induzir metástases.

O campo de pesquisa da imunomodulação dos anestésicos foi recentemente revisado por Kurosawa e Kato. Eles concluíram que "os anestesiologistas clínicos devem selecionar anestésicos e escolher métodos anestésicos com consideração cuidadosa da situação clínica e do estado imunológico de pacientes criticamente enfermos, com relação à mortalidade e morbidade a longo prazo e ao prognóstico ideal". Uma observação importante é que "muitas investigações in vitro elucidaram o efeito imunossupressor dependente da dose e dependente do tempo dos anestésicos voláteis (leia-se inalatórios) em várias células imunes". Foi enfatizado em outra revisão por Meiler, "que o processo perioperatório pode ser responsável por eventos adversos posteriores", e a necessidade de "compreender a biologia e a imunologia subjacentes deve ser particularmente útil nessa busca". Assim, a escolha do hipnótico pode afetar a sobrevida após a cirurgia oncológica. Mais especificamente, os efeitos combinados do estresse cirúrgico e da carga de câncer e talvez outras circunstâncias agravantes, como idade avançada e desnutrição, podem desempenhar um papel importante na morbidade e mortalidade pós-operatórias.

B) Genotoxicidade Os agentes genotóxicos podem afetar negativamente a sobrevida do paciente após a cirurgia oncológica, uma vez que é bem conhecida a conexão entre o dano ao DNA e o desenvolvimento do câncer. A potencial genotoxicidade de agentes anestésicos inalatórios em pacientes e em equipes expostas em salas de cirurgia foi estudada in vitro e in vivo. Foi sugerida uma relação dose-resposta para exposição a agentes inalatórios e danos ao DNA. As técnicas utilizadas, a taxa de troca de cromátides irmãs em linfócitos e o ensaio do cometa alcalino, como indicadores de genotoxicidade, são bem validadas, sendo frequentemente utilizadas em outros contextos. Agentes inalatórios parecem ser consistentemente genotóxicos, enquanto o menos estudado propofol parece não ser.

Descrição do projeto: Estudo retrospectivo de coorte de acompanhamento.

Pacientes Temos em um sistema administrativo dados demográficos, anestésicos e cirúrgicos registrados por computador disponíveis para todos os pacientes expostos a anestesia e cirurgia, datados de 1º de janeiro de 1998 a 31 de dezembro de 2009. Os dados incluem a escolha do hipnótico. Todos aprox. 4.500 pacientes operados de câncer de mama, colorretal ou de pele (melanoma maligno) foram extraídos deste registro. Os dados demográficos, anestésicos e cirúrgicos restantes de interesse serão extraídos dos arquivos individuais em papel do paciente. Uma base de dados será construída no Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, EUA). Dados de resultados acessíveis são armazenados no Centro Oncológico Regional em Uppsala.

Viés, especialmente os principais fatores de confusão em potencial, controle de

1. O risco de viés de seleção é uma grande desvantagem inerente a um estudo retrospectivo. Aqui o risco é considerado baixo devido ao uso não seletivo dos hipnóticos. Erros de classificação incorreta serão corrigidos em nível individual e fatores de confusão importantes identificados em nível de grupo, c.f. abaixo.
2. A distribuição de diferentes características demográficas entre os dois grupos será controlada pelo levantamento minucioso de cada arquivo individual do paciente. Dados sobre tipo e estágio do câncer, bem como diferentes marcadores de prognóstico também serão incluídos. Qualquer distribuição desigual de tais fatores de confusão será identificada. Dados sobre o consumo de álcool não estarão disponíveis.
3. Os opioides também afetam o sistema imunológico e, portanto, teoricamente constituem os principais fatores de confusão. Isso vale para a morfina, que nunca usamos no intraoperatório. Opioides sintéticos, como fentanil, alfentanil e remifentanil, todos usados ​​por nós no intraoperatório, provaram não suprimir a resposta imune como a morfina. Pelo contrário, os opióides sintéticos podem ter efeitos positivos neste contexto. Usamos opioides sintéticos para todos os pacientes cirúrgicos em nosso hospital, como a maioria dos outros hospitais em todo o mundo. Não temos motivos para suspeitar de uma administração desigual de morfina pós-operatória nos dois grupos de estudo, mas isso também deve ser controlado durante a extração de dados.
4. O óxido nitroso prejudica a defesa imunológica e também prejudica a produção de DNA pela inibição do componente vitamina B12 da metionina sintetase. O óxido nitroso será um fator de confusão potencial para uma fração de nossa população de estudo. Resta ser visto durante uma pesquisa completa de nossos dados, se o uso de óxido nitroso foi distribuído uniformemente entre nossos dois grupos de estudo?
5. A transfusão de glóbulos vermelhos pode afetar a sobrevivência após a cirurgia de câncer. Um efeito imunossupressor do material alogênico é uma causa sugerida. Identificaremos os pacientes que receberam transfusões de hemácias perioperatórias, controlaremos a distribuição entre os grupos e os incluiremos em uma análise de subgrupo.
6. Um anestésico anterior ou subsequente administrado próximo ao procedimento inicial constitui um fator de confusão importante e, portanto, deve ser identificado. Foi tomada uma decisão executiva definindo esse intervalo de tempo de ± 1 ano a partir da operação do índice. Os pacientes que foram anestesiados uma vez ou mais além da operação inicial dentro desse período de tempo e os pacientes que foram anestesiados desde o final do período de tempo até a inclusão no estudo constituirão subgrupos separados. Assim, serão analisados ​​separadamente. Assumimos que 10-20% dos pacientes receberam outro anestésico geral dentro do intervalo de tempo definido. Essa suposição é baseada em uma pequena investigação piloto de 100 pacientes na coorte.
7. Diferentes terapias adjuvantes contra o câncer com toxicidade potente e efeitos colaterais graves também serão registradas e controladas de um ponto de vista confuso.

Vinculação e correspondência de bancos de dados O banco de dados administrativo, criado conforme descrito acima, será vinculado aos registros regionais de qualidade no Regional Oncologic Center (ROC) em Uppsala. Verificou-se que os registros estão >97% completos em comparação com o Registro Sueco de Câncer (SCR), para o qual a notificação é obrigatória e regulamentada por lei. O SCR contém apenas diagnósticos e não contém informações clínicas. O ROC inclui um registro de qualidade para câncer de mama, iniciado em 1992. Um registro para câncer de cólon foi iniciado em 1995, outro para melanoma foi iniciado em 1996 e um para câncer retal foi criado em 1997. Esses registros contêm informações sobre o modo de detecção, histopatologia, estágio no momento do diagnóstico, outros marcadores prognósticos e tratamentos complementares administrados. Portanto, dados oncológicos e resultados completos estarão disponíveis para todos os tipos de câncer incluídos no estudo dentro do período de tempo definido. Serão extraídos dados sobre o tipo e estágio do câncer, bem como diferentes marcadores prognósticos registrados nos registros oncológicos, bem como dados sobre recorrências da doença, estado vital e data e causa da morte. O número de identificação pessoal único será substituído por números de série não identificados, para garantir o anonimato de cada pessoa após a proteção dos dados.

Análise O ponto final principal será uma comparação da sobrevida global usando a análise do tempo até o evento. A sobrevida global cumulativa de 1 e 5 anos será avaliada usando o método Kaplan Meier e as estimativas serão comparadas entre os pacientes que receberam sevoflurano ou propofol. Em uma próxima etapa, os modelos de risco proporcional de Cox serão calculados para avaliar o risco de morte ajustado para modificadores de efeitos potenciais e fatores de confusão. Haverá também estratificações para diferentes tipos de tumores, estado cardiopulmonar, classe ASA, etc. Taxas de risco (HR) com intervalos de confiança (CI) de 95% serão apresentadas para todos os modelos. Análises de subgrupos serão realizadas para pacientes com mais de um anestésico dentro do período de tempo definido; a) administrado o mesmo hipnótico durante o procedimento índice, b) administrado o outro hipnótico na(s) ocasião(s) diferente(s); e c) para pacientes que receberam um ou mais anestésicos fora do prazo definido.

Estatísticas Uma diferença absoluta clinicamente relevante na sobrevida de cinco anos seria de 5%, por ex. uma diferença entre 85% e 80%, sendo esta última uma sobrevida média de um ano para o período de interesse para o câncer de mama, que constitui o maior grupo do estudo. Com mais de 3.000 pacientes anestesiados com sevoflurano e mais de 1.000 pacientes anestesiados com propofol, teremos um poder de 95% para detectar a diferença com um valor P < 0,05, ou seja, haverá uma boa margem para uma perda inesperada de exclusões de dados ou idem.

Ética O projeto foi aceito pelo Comitê Regional de Ética em 21 de janeiro de 2009 (2008/350). A abordagem retrospectiva não criará considerações éticas.

Significado Os efeitos indesejados da anestesia na sobrevida têm forte relevância para o tratamento geral do câncer. Qualquer suspeita de um efeito colateral dramático como imunomodulação potencialmente fatal ou genotoxicidade deve ser investigada.

Se as hipóteses forem confirmadas, os resultados do presente estudo serão usados ​​para um estudo randomizado controlado (RCT) em larga escala em vários centros para comparar os dois agentes, e isso, por sua vez, pode resultar em uma mudança na prática caso os resultados sejam positivos . Se a hipótese for descartada, a escolha entre inalação e anestesia venosa não será influenciada por considerações oncológicas, o que é importante saber, embora também deva ser confirmado em um RCT.