麻醉药物的选择会影响癌症死亡率吗？

目的和目标 通过记录链接，将合并来自两个登记册的信息，以回顾性检查乳腺癌、结直肠癌或皮肤癌的存活率与手术切除癌症期间使用的催眠药的选择之间可能存在的关联。

我们假设： 在全身麻醉下进行根治性乳腺癌、结直肠癌或皮肤癌手术后，接受静脉注射催眠丙泊酚的患者的一年和五年生存率明显高于暴露于吸入催眠七氟醚的患者.

该假设基于：1) 关于两种不同麻醉剂及其不同遗传毒性潜能对免疫系统产生相反影响的知识 2) 免疫系统状态与癌症生长和 DNA 损伤之间已确定的关联和癌症的发展，对生存有潜在影响。

领域概览 基本原理和知识现状 A) 免疫调节 来自动物研究和人类细胞系研究的融合证据表明，不同的麻醉剂对免疫系统具有相反的作用。 在这种情况下，常用的吸入催眠药具有促炎作用，而静脉内给药的催眠剂异丙酚具有抗炎和抗氧化作用。 一些临床研究表明对患者有类似的效果，最近的一篇评论表明“根据患者的需要制定麻醉计划将变得越来越重要，而免疫学应该有助于实现这一目标”。

更具体地说，之前的研究调查了不同麻醉剂对单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、t 细胞毒性细胞和 t 辅助细胞的免疫学影响。 通过影响 t 辅助细胞，麻醉剂会间接影响抗炎介质的产生，例如白细胞介素 4 和 -10。 麻醉剂还会影响促炎细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 1 和 -6。 此外，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统阻断或不阻断手术应激反应可能是间接的。 因此，应激激素，如儿茶酚胺和皮质醇，介导对免疫功能的抑制作用。 以一种高度复杂的方式，神经内分泌系统与促炎和抗炎细胞因子一起增强了它们的免疫抑制作用。 综上所述，先前研究的结果支持吸入催眠药对小鼠和人类都具有免疫抑制作用。

早期的研究结果还表明吸入催眠药的其他副作用可能与免疫过程有关。 例如，吸入安眠药似乎会增加癌症转移的发生率。 异丙酚尚未发现这些副作用。 相反，异丙酚似乎可以抑制肿瘤生长并降低诱发转移的倾向。

Kurosawa 和 Kato 最近对麻醉剂免疫调节的研究领域进行了综述。 他们得出结论，“临床麻醉师在选择麻醉剂和选择麻醉方法时，应仔细考虑临床情况和危重病人的免疫状态，考虑到长期死亡率、发病率和最佳预后”。 一个关键点是，“许多体外研究已经阐明了挥发性（吸入）麻醉剂对各种免疫细胞的剂量依赖性和时间依赖性免疫抑制作用”。 Meiler 在另一篇评论中强调，“围手术期过程可能是后来不良事件的原因”，“了解潜在的生物学和免疫学应该特别有助于实现这一目标”。 因此，安眠药的选择可能会影响癌症手术后的生存。 更具体地说，手术压力和癌症负担以及其他加重情况（例如高龄和营养不良）的综合影响可能在术后发病率和死亡率中发挥重要作用。

B) 基因毒性基因毒性药物可能会对癌症手术后患者的生存产生负面影响，因为 DNA 损伤与癌症发展之间的联系是众所周知的。 已经在体外和体内研究了吸入麻醉剂对患者和手术室暴露人员的潜在遗传毒性。 已经提出了吸入剂暴露和 DNA 损伤的剂量反应关系。 所使用的技术、淋巴细胞中姐妹染色单体的交换率和碱性彗星试验作为遗传毒性指标得到了很好的验证，并且它们经常用于其他情况。 吸入剂似乎始终具有遗传毒性，而研究较少的异丙酚似乎并非如此。

项目描述：回顾性、后续队列研究。

患者 我们在管理系统中拥有计算机记录的人口统计、麻醉和手术数据，可用于所有接受麻醉和手术的患者，日期为 1998 年 1 月 1 日至 2009 年 12 月 31 日。 数据包括催眠的选择。 所有约。 从该登记册中提取了 4500 名接受过乳腺癌、结直肠癌或皮肤癌（恶性黑色素瘤）手术的患者。 将从患者的个人纸质文件中提取感兴趣的剩余人口统计、麻醉和手术数据。 将在社会科学统计程序 SPSS（美国伊利诺伊州芝加哥）中构建一个数据库。 可访问的结果数据存储在乌普萨拉的区域肿瘤中心。

偏差，尤其是潜在的主要混杂因素，控制

1. 选择偏倚的风险是回顾性研究固有的主要缺点。 由于催眠药的非选择性使用，这里的风险被认为很低。 错误分类错误将在个人层面得到纠正，并在群体层面识别重要的混杂因素，c.f.向下。
2. 两组之间不同人口统计特征的分布将通过对每个患者档案的彻底调查来控制。 癌症类型和阶段的数据，以及不同的预后标志物也将包括在内。 将识别此类混杂因素的任何不均等分布。 将无法获得有关饮酒量的数据。
3. 阿片类药物也会影响免疫系统，因此理论上它们将构成主要的混杂因素。 这适用于吗啡，我们从不在手术中使用它。 我们在术中使用的合成阿片类药物，如芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼，已被证明不会像吗啡那样抑制免疫反应。 相反，合成阿片类药物在这方面可能会产生积极影响。 与世界上大多数其他医院一样，我们医院的每位手术患者都使用合成阿片类药物。 我们没有理由怀疑两个研究组的术后吗啡给药不均衡，但这在数据提取过程中也必须加以控制。
4. 一氧化二氮会损害免疫防御，并且还会通过抑制蛋氨酸合成酶的维生素 B12 成分来损害 DNA 的生成。 一氧化二氮将成为我们研究人群中一小部分的潜在混杂因素。 在对我们的数据进行彻底调查期间，我们两个研究组之间是否均匀​​分配一氧化二氮的使用还有待观察？
5. 红细胞输注可能会影响癌症手术后的生存。 同种异体材料的免疫抑制作用是一个可能的原因。 我们将确定那些在围手术期进行红细胞输注的患者，控制各组之间的分布，并将他们纳入亚组分析。
6. 在索引程序附近进行的之前或之后的麻醉构成了重要的混杂因素，因此必须加以识别。 做出了一项行政决定，将这个时间跨度定义为自指数运行起 ± 1 年。 在此时间范围内除指数手术外被麻醉一次或多次的患者，以及从时间范围结束到纳入研究被麻醉的患者将构成单独的亚组。 因此，它们将被单独分析。 我们假设 10-20% 的患者在规定的时间间隔内接受了另一种全身麻醉。 这一假设基于对队列中 100 名患者的小型试点调查。
7. 具有强毒性和严重副作用的不同辅助癌症疗法也将从混杂的角度进行登记和控制。

数据库的链接和匹配 如上所述创建的管理数据库将记录链接到乌普萨拉区域肿瘤中心 (ROC) 的区域质量登记册。 与瑞典癌症登记册 (SCR) 相比，这些登记册的完整性 >97%，而瑞典癌症登记册 (SCR) 的报告是强制性的并受法律监管。 SCR 仅保存诊断信息，不包含任何临床信息。 ROC 包括一个始于 1992 年的乳腺癌质量登记册。 结肠癌登记于 1995 年开始，黑色素瘤登记于 1996 年开始，直肠癌登记于 1997 年创建。 这些登记册包含有关检测模式、组织病理学、诊断阶段、其他预后标记和给予的补充治疗的信息。 因此，完整的肿瘤学和结果数据将可用于在规定的时间段内纳入研究的所有类型的癌症。 将提取有关癌症类型和阶段的数据，以及肿瘤登记中记录的不同预后标志物，以及有关疾病复发、生命状态和死亡日期和原因的数据。 唯一的个人身份识别号码将被不可识别的序列号所取代，以确保数据安全后每个人的匿名性。

分析 主要终点将是使用事件发生时间分析的总生存期比较。 累积 1 年和 5 年总生存期将使用 Kaplan Meier 方法进行评估，并将在给予七氟醚或异丙酚的患者之间比较估计值。 在下一步中，将计算 Cox 比例风险模型，以评估针对潜在影响修正因素和混杂因素调整后的死亡风险。 还将针对不同类型的肿瘤、心肺状态、ASA 等级等进行分层。将针对所有模型提供风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。 将对在规定时间范围内使用一种以上麻醉剂的患者进行亚组分析； a) 给予与索引过程中相同的催眠药，b) 在不同的场合给予另一种催眠药； c) 对于在规定时间范围之外使用一种或多种麻醉剂的患者。

统计学 五年生存率的临床相关绝对差异为 5%，例如85% 和 80% 之间的差异，后者是乳腺癌感兴趣期间的平均一年存活率，这构成了研究中最大的群体。 超过 3000 名患者接受七氟醚麻醉，超过 1000 名患者接受异丙酚麻醉，我们将有 95% 的能力检测到 P 值 <0.05 的差异，即对于意外损失有很大余地数据或同上排除。

伦理 该项目于 2009 年 1 月 21 日被区域伦理委员会接受 (2008/350)。 追溯方法不会产生伦理方面的考虑。

意义 麻醉对生存的不良影响与整体癌症治疗密切相关。 必须调查任何对可能致命的免疫调节或遗传毒性等剧烈副作用的怀疑。

如果假设得到证实，本研究的结果将用于在多个中心进行的大规模随机对照试验 (RCT) 以比较两种药物，如果结果是积极的，这反过来可能会导致实践发生变化. 如果排除该假设，吸入麻醉和静脉麻醉之间的选择将不会受到肿瘤学考虑因素的影响，这一点很重要，尽管它也必须在 RCT 中得到证实。