Úmrtnost na rakovinu ovlivněná výběrem anestetických léků?

Účel a cíle Prostřednictvím propojení záznamů budou sloučeny informace ze dvou registrů, aby bylo možné zpětně zkoumat možné souvislosti mezi přežitím u karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu nebo kůže s volbou hypnotika použitého při chirurgickém odstranění karcinomu.

Předpokládáme, že: jednoleté a pětileté přežití po radikální operaci karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu nebo kůže v celkové anestezii je významně vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno intravenózně podané hypnotikum propofol, ve srovnání s přežitím u pacientů vystavených inhalačnímu hypnotiku sevofluranu .

Hypotéza je založena na: 1) Poznatky o opačných účincích dvou různých anestetik a jejich různých genotoxických potenciálech na imunitní systém 2) Dobře prokázaných souvislostech mezi stavem imunitního systému a rakovinným bujením a poškozením DNA a rozvoj rakoviny s potenciálními vlivy na přežití.

Přehled oboru Odůvodnění a současný stav znalostí A) Imunomodulace Konvergující důkazy ze studií na zvířatech a studií lidských buněčných linií ukazují, že různá anestetika mají opačné účinky na imunitní systém. Běžně používaná inhalační hypnotika jsou v tomto kontextu prozánětlivá, zatímco nitrožilně podávané hypnotikum propofol je protizánětlivé a také antioxidační. Několik klinických studií naznačilo podobné účinky u pacientů a nedávný přehled naznačil, že „přizpůsobení anestetického plánu potřebám pacienta bude stále důležitější a imunologie by v tomto úsilí měla pomoci“.

Přesněji řečeno, předchozí studie zkoumaly imunologické účinky různých anestetik na monocyty, makrofágy, přirozené zabíječské buňky, t-cytotoxické buňky a t-pomocné buňky. Působením na pomocné t-buňky anestetika nepřímo ovlivňují produkci protizánětlivých mediátorů, jako je interleukin-4 a -10. Anestetika také ovlivňují produkci prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa a interleukin-1 a -6. Kromě toho mohou být účinky nepřímé blokováním nebo neblokováním chirurgické stresové reakce prostřednictvím osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a sympatického nervového systému. Stresové hormony, jako jsou katecholaminy a kortizol, tedy zprostředkovávají inhibiční účinky na imunitní funkce. Neuroendokrinní systém spolu s prozánětlivými a protizánětlivými cytokiny vysoce komplexním způsobem zvyšuje jejich imunosupresivní účinky. Celkově vzato výsledky z předchozích výzkumů podporují, že inhalační hypnotika jsou imunosupresivní u myší i u lidí.

Dřívější nálezy také naznačují další nežádoucí účinky inhalačních hypnotik, které by mohly souviset s imunologickými procesy. Zdá se například, že inhalační hypnotika zvyšují výskyt rakovinných metastáz. Tyto nežádoucí účinky nebyly u propofolu zjištěny. Naproti tomu se zdá, že propofol inhibuje růst nádoru a snižuje tendenci k indukci metastáz.

Oblast výzkumu imunomodulace z anestetik nedávno přezkoumali Kurosawa a Kato. Došli k závěru, že „klinickí anesteziologové by měli vybírat anestetika a volit anestetické metody s pečlivým zvážením klinické situace a imunitního stavu kriticky nemocných pacientů s ohledem na dlouhodobou mortalitu, morbiditu a optimální prognózu“. Klíčovou poznámkou je, že „mnoho výzkumů in vitro objasnilo na dávce závislý a časově závislý imunosupresivní účinek těkavých (čti inhalačních) anestetik na různé imunitní buňky“. V jiném přehledu Meilera bylo zdůrazněno, že „peroperační proces by mohl být zodpovědný za pozdější nežádoucí příhody“ a nutnost „porozumět základní biologii a imunologii by v tomto úsilí měla být zvláště užitečná“. Volba hypnotika tedy může ovlivnit přežití po operaci rakoviny. Konkrétněji, kombinované účinky chirurgického stresu a zátěže rakovinou a možná i další přitěžující okolnosti, jako je vysoký věk a podvýživa, mohou hrát významnou roli v pooperační morbiditě a mortalitě.

B) Genotoxicita Genotoxická činidla mohou negativně ovlivnit přežití pacienta po operaci rakoviny, protože souvislost mezi poškozením DNA a rozvojem rakoviny je dobře známá. Potenciální genotoxicita inhalačních anestetik u pacientů a u exponovaného personálu na operačních sálech byla studována in vitro i in vivo. Byl navržen vztah mezi dávkou a odezvou pro expozici inhalační látce a poškození DNA. Použité techniky, rychlost výměny sesterských chromatid v lymfocytech a test alkalické komety jako indikátory genotoxicity jsou dobře ověřené a často se používají v jiných kontextech. Zdá se, že inhalační látky jsou trvale genotoxické, zatímco méně prozkoumaný propofol tomu tak není.

Popis projektu: Retrospektivní, navazující kohortová studie.

Pacienti V administrativním systému máme k dispozici demografická, anesteziologická a chirurgická data zaznamenaná počítačem pro všechny pacienty vystavené anestezii a chirurgickému zákroku od 1. ledna 1998 do 31. prosince 2009. Data zahrnují výběr hypnotika. Vše cca. Z tohoto registru bylo vytaženo 4500 pacientů operovaných pro rakovinu prsu, kolorektální nebo kožní (maligní melanom). Zbývající demografická, anestetická a chirurgická data budou extrahována z individuálních papírových souborů pacienta. Databáze bude vytvořena ve Statistickém programu pro sociální vědy, SPSS (Chicago, IL, USA). Dostupné údaje o výsledcích jsou uloženy v Regionálním onkologickém centru v Uppsale.

Předpojatost, zejména potenciální hlavní zmatení, kontrola

1. Riziko výběrového zkreslení je hlavní nevýhodou retrospektivní studie. Zde je riziko považováno za nízké kvůli neselektivnímu použití hypnotik. Chyby v nesprávné klasifikaci budou opraveny na individuální úrovni a důležité nejasnosti budou identifikovány na úrovni skupiny, srov. dolů.
2. Rozdělení různých demografických charakteristik mezi tyto dvě skupiny bude řízeno důkladným průzkumem každého jednotlivého souboru pacientů. Zahrnuty budou také údaje o typu a stádiu rakoviny, stejně jako různé prognostické markery. Jakékoli nerovnoměrné rozložení těchto zkreslovačů bude identifikováno. Údaje o spotřebě alkoholu nebudou k dispozici.
3. Opioidy také ovlivňují imunitní systém, a proto budou teoreticky představovat hlavní zmatky. To platí pro morfin, který nikdy peroperačně nepoužíváme. Bylo prokázáno, že syntetické opioidy, jako je fentanyl, alfentanil a remifentanil, které všechny používáme během operace, nepotlačují imunitní odpověď jako morfin. Naopak syntetické opioidy mohou mít v této souvislosti pozitivní účinky. U každého chirurgického pacienta v naší nemocnici používáme syntetické opioidy, stejně jako většina ostatních nemocnic po celém světě. Nemáme důvod se domnívat nerovnoměrného podávání pooperačního morfinu dvěma studijním skupinám, ale i to je třeba kontrolovat při extrakci dat.
4. Oxid dusný narušuje imunitní obranu a také narušuje produkci DNA inhibicí vitaminu B12 složky methionin syntetázy. Oxid dusný bude potenciálním matoucím faktorem pro zlomek naší studované populace. Zbývá zjistit během důkladného průzkumu našich dat, zda bylo použití oxidu dusného rovnoměrně rozděleno mezi naše dvě studijní skupiny?
5. Transfuze červených krvinek může ovlivnit přežití po operaci rakoviny. Jednou z navrhovaných příčin je imunosupresivní účinek alogenního materiálu. Budeme identifikovat ty pacienty, kteří mají perioperační transfuzi červených krvinek, kontrolovat distribuci mezi skupinami a zahrnout je do analýzy podskupin.
6. Předchozí nebo následující anestetikum podané v blízkosti indexové procedury představuje důležitý matoucí faktor, a proto musí být identifikováno. Bylo přijato exekutivní rozhodnutí definující toto časové rozpětí ± 1 rok od operace indexu. Pacienti, kteří byli anestetizováni jednou nebo vícekrát kromě operace indexu v tomto časovém rámci, a pacienti, kteří byli anestetizováni od konce časového rámce do zařazení do studie, budou tvořit samostatné podskupiny. V souladu s tím budou analyzovány samostatně. Předpokládáme, že 10-20 % pacientů mělo v definovaném časovém intervalu další celkové anestetikum. Tento předpoklad je založen na malém pilotním šetření 100 pacientů v kohortě.
7. Různé adjuvantní terapie rakoviny se silnou toxicitou a vážnými vedlejšími účinky budou také registrovány a kontrolovány z matoucího hlediska.

Propojení a párování databází Administrativní databáze, vytvořená výše popsaným způsobem, bude propojena se záznamy regionálních registrů kvality v Regionálním onkologickém centru (ROC) v Uppsale. Bylo zjištěno, že registry jsou > 97% úplnost ve srovnání se švédským registrem rakoviny (SCR), do kterého je hlášení povinné a regulované zákonem. SCR obsahuje pouze diagnózy a neobsahuje žádné klinické informace. Součástí ROC je registr kvality pro rakovinu prsu, který byl zahájen v roce 1992. Registr pro rakovinu tlustého střeva byl zahájen v roce 1995, další pro melanom byl spuštěn v roce 1996 a jeden pro rakovinu konečníku byl vytvořen v roce 1997. Tyto registry obsahují informace o způsobu detekce, histopatologii, stádiu diagnózy, dalších prognostických markerech a poskytované doplňkové léčbě. Proto budou v definovaném časovém období k dispozici kompletní onkologická a výsledná data pro všechny typy rakoviny zahrnuté do studie. Získány budou údaje o typu a stádiu nádorového onemocnění, dále různé prognostické markery zaznamenané v onkologických registrech, dále údaje o recidivách onemocnění, vitálním stavu a datu a příčině úmrtí. Jedinečné osobní identifikační číslo bude nahrazeno neidentifikovanými sériovými čísly, aby byla zajištěna anonymita každé osoby po zabezpečení dat.

Analýza Hlavním koncovým bodem bude srovnání celkového přežití pomocí analýzy doby do události. Kumulativní 1- a 5leté celkové přežití bude hodnoceno pomocí Kaplan Meierovy metody a odhady budou porovnány mezi pacienty užívajícími sevofluran nebo propofol. V dalším kroku budou vypočítány Coxovy proporcionální modely nebezpečí, aby se vyhodnotilo riziko úmrtí upravené o potenciální modifikátory účinku a zmatky. Budou také stratifikace pro různé typy nádorů, kardiopulmonální stav, třídu ASA atd. Pro všechny modely budou uvedeny poměry rizik (HR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI). Analýzy podskupin budou provedeny u pacientů s více než jedním anestetikem v definovaném časovém rámci; a) podáno stejné hypnotikum jako během procedury indexování, b) podat druhé hypnotikum při různých příležitostech; a c) pro pacienty, kteří mají jedno nebo více anestetik mimo definovaný časový rámec.

Statistika Klinicky relevantní absolutní rozdíl v pětiletém přežití by byl 5 %, např. rozdíl mezi 85 % a 80 %, přičemž posledně jmenovaný představuje průměrné přežití jednoho roku pro sledované období pro rakovinu prsu, která tvoří největší skupinu ve studii. S více než 3 000 pacienty anestetizovanými sevofluranem a více než 1 000 pacienty anestetizovanými propofolem budeme mít 95% schopnost detekovat rozdíl s hodnotou P < 0,05, tj. bude zde dobrá rezerva pro neočekávanou ztrátu data nebo výluky ditto.

Etika Projekt byl přijat Regionální etickou komisí 21. ledna 2009 (2008/350). Retrospektivní přístup nevytváří etické úvahy.

Význam Nežádoucí účinky anestezie na přežití mají velký význam pro celkovou léčbu rakoviny. Jakékoli podezření na tak dramatický vedlejší účinek, jako je potenciálně fatální imunomodulace nebo genotoxicita, musí být vyšetřeno.

Pokud se hypotézy potvrdí, výsledky této studie budou použity pro rozsáhlou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) ve více centrech pro porovnání těchto dvou látek, což by zase mohlo vést ke změně v praxi, pokud by byly výsledky pozitivní. . Pokud je hypotéza vyloučena, volba mezi inhalační a intravenózní anestezií nebude ovlivněna onkologickými úvahami, což je důležité vědět, i když to také musí být potvrzeno v RCT.