Befolyásolja a rák okozta halálozást az érzéstelenítő gyógyszerek megválasztása?

Cél és célok Rekord-összekapcsolás révén két regiszter információit egyesítik, hogy retrospektív módon megvizsgálják a lehetséges összefüggéseket az emlő-, vastagbél- vagy bőrrák túlélése és a rák műtéti eltávolítása során alkalmazott altató kiválasztása között.

Feltételezzük, hogy a radikális emlő-, vastagbél- vagy bőrrák műtétek egy- és ötéves túlélési aránya általános érzéstelenítésben szignifikánsan magasabb az intravénásan alkalmazott hipnotikus propofolt kapó betegeknél, mint az inhalációs hipnotikus szevofluránnal kezelt betegeknél. .

A hipotézis a következőkön alapul: 1) A két különböző érzéstelenítő és eltérő genotoxikus potenciáljának az immunrendszerre gyakorolt ​​ellentétes hatásainak ismerete 2) Az immunrendszer állapota és a rák növekedése, valamint a DNS-károsodás közötti jól megalapozott összefüggések. és a rák kialakulása, ami potenciálisan befolyásolja a túlélést.

A terület felmérése Indoklás és jelenlegi ismeretek A) Immunmoduláció Állatkísérletek és humán sejtvonalakon végzett vizsgálatok egybehangzó bizonyítékai azt mutatják, hogy a különböző érzéstelenítők ellentétes hatást fejtenek ki az immunrendszerre. Az általánosan használt inhalációs altatók ebben az összefüggésben gyulladáskeltő hatásúak, míg az intravénásan beadott propofol altató gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatású. Néhány klinikai tanulmány hasonló hatásokat mutatott ki a betegeknél, és egy közelmúltbeli áttekintés azt sugallta, hogy "egyre kritikusabb lesz az érzéstelenítő tervnek a páciens igényeihez igazítása, és az immunológia segíteni fog ebben a törekvésben".

Pontosabban, korábbi tanulmányok különböző érzéstelenítő szerek monocitákra, makrofágokra, természetes ölősejtekre, t-citotoxikus sejtekre és t-helper sejtekre gyakorolt ​​immunológiai hatásait vizsgálták. A t-helper sejtek befolyásolásával az érzéstelenítők közvetetten befolyásolják a gyulladásgátló mediátorok, például az interleukin-4 és -10 termelését. Az érzéstelenítők befolyásolják a gyulladást elősegítő citokinek, például a tumor nekrózis faktor alfa, valamint az interleukin-1 és -6 termelését is. Ezenkívül a hatások közvetettek is lehetnek a műtéti stresszválasz blokkolásával vagy nem blokkolásával a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyen és a szimpatikus idegrendszeren keresztül. Így a stresszhormonok, mint például a katekolaminok és a kortizol, gátolják az immunfunkciókat. A neuroendokrin rendszer rendkívül összetett módon gyulladáskeltő és gyulladásgátló citokinekkel együtt fokozza immunszuppresszív hatásukat. Összességében a korábbi kutatások eredményei alátámasztják, hogy az inhalációs hipnotikumok immunszuppresszívek egerekben és emberekben is.

A korábbi eredmények az inhalációs hipnotikumok egyéb káros hatásaira is utalnak, amelyek immunológiai folyamatokkal hozhatók összefüggésbe. Például úgy tűnik, hogy az inhalációs hipnotikumok fokozzák a rákos áttétek előfordulását. Ezeket a káros hatásokat a propofol esetében nem észlelték. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a propofol gátolja a tumor növekedését és csökkenti a metasztázisok kiváltására való hajlamot.

Kurosawa és Kato nemrégiben áttekintette az érzéstelenítőkből származó immunmoduláció kutatási területét. Arra a következtetésre jutottak, hogy "a klinikai aneszteziológusoknak a klinikai helyzet és a kritikus állapotú betegek immunállapotának gondos mérlegelésével kell az érzéstelenítők kiválasztását és az altatási módszerek kiválasztását a hosszú távú mortalitás, morbiditás és az optimális prognózis figyelembevételével". A legfontosabb megjegyzés az, hogy "sok in vitro vizsgálat tisztázta az illékony (inhalációs) érzéstelenítők dózisfüggő és időfüggő immunszuppresszív hatását különböző immunsejtekre". Meiler egy másik áttekintésében hangsúlyozta, "hogy a perioperatív folyamat felelős lehet a későbbi nemkívánatos eseményekért", és az alapvető biológia és immunológia megértésének szükségessége különösen hasznos lehet ebben a törekvésben. Így a hipnotikum megválasztása befolyásolhatja a rákműtét utáni túlélést. Pontosabban, a műtéti stressz és a rákos megbetegedések és esetleg más súlyosbító körülmények, mint például a magas életkor és az alultápláltság együttes hatásai kiemelkedő szerepet játszhatnak a posztoperatív morbiditásban és mortalitásban.

B) Genotoxicitás A genotoxikus szerek negatívan befolyásolhatják a betegek túlélését rákműtét után, mivel a DNS-károsodás és a rák kialakulása közötti összefüggés jól ismert. Az inhalációs érzéstelenítő szerek potenciális genotoxicitását betegeknél és a műtőben a kitett személyzetnél in vitro és in vivo is tanulmányozták. Az inhalációs ágens expozíció és a DNS-károsodás dózis-válasz összefüggését javasolták. Az alkalmazott technikák, a testvérkromatidcsere sebessége limfocitákban és az alkalikus üstökösvizsgálat, mint a genotoxicitás indikátorai, jól validáltak, és gyakran használják más összefüggésekben is. Úgy tűnik, hogy az inhalációs szerek következetesen genotoxikusak, míg a kevésbé vizsgált propofol nem az.

Projekt leírása: Retrospektív, követéses kohorsz vizsgálat.

Betegek Az 1998. január 1-jétől 2009. december 31-ig tartó időszakra minden altatásban és műtéten átesett betegről számítógéppel naplózott demográfiai, érzéstelenítési és műtéti adatok állnak rendelkezésünkre adminisztratív rendszerben. Az adatok magukban foglalják a hipnotikum kiválasztását. Mind kb. Ebből a nyilvántartásból 4500 emlő-, vastagbél- vagy bőrrák (rosszindulatú melanoma) miatt operált beteg került ki. Az érdeklődésre számot tartó fennmaradó demográfiai, érzéstelenítő és sebészeti adatokat a páciens egyéni papírfájljaiból kinyerjük. Egy adatbázist a Társadalomtudományi Statisztikai Programban, az SPSS-ben (Chicago, IL, USA) hoznak létre. A hozzáférhető eredményeket az uppsalai Regionális Onkológiai Központ tárolja.

Elfogultság, különösen a lehetséges fő zavaró tényezők, ellenőrzése

1. A szelekciós elfogultság kockázata a retrospektív vizsgálat velejárója nagy hátránya. Itt a kockázat alacsonynak tekinthető a hipnotikumok nem szelektív használata miatt. A téves besorolási hibákat egyéni szinten korrigálják, a fontos zavaró tényezőket pedig csoportszinten azonosítják, ld. le.
2. A különböző demográfiai jellemzők megoszlását a két csoport között minden egyes betegállomány alapos felmérése szabályozza. A rák típusára és stádiumára vonatkozó adatok, valamint a különböző prognosztikai markerek szintén szerepelnek. Az ilyen zavaró tényezők minden egyenlőtlen eloszlását azonosítani kell. Az alkoholfogyasztásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
3. Az opioidok az immunrendszerre is hatással vannak, ezért elméletileg jelentős zavaró tényezőt jelentenek. Ez igaz a morfiumra, amelyet soha nem használunk intraoperatívan. A szintetikus opioidokról, mint a fentanil, az alfentanil és a remifentanil, amelyek mindegyikét intraoperatívan használjuk, bebizonyosodott, hogy nem gátolják az immunválaszt, mint a morfium. Éppen ellenkezőleg, a szintetikus opioidoknak pozitív hatásai lehetnek ebben az összefüggésben. Kórházunkban minden sebészeti betegnél szintetikus opioidokat használunk, ahogy a legtöbb más kórház teszi világszerte. Nincs okunk gyanakodni a posztoperatív morfium egyenetlen adagolására a két vizsgálati csoportban, de az adatkinyerés során ezt is ellenőrizni kell.
4. A dinitrogén-oxid rontja az immunvédelmet, és a metionin-szintetáz B12-vitamin komponensének gátlása révén a DNS-termelést is. A dinitrogén-oxid potenciális zavaró tényező lehet a vizsgálati populációnk egy része számára. Adataink alapos felmérése során kiderül, hogy a dinitrogén-oxid felhasználása egyenletesen oszlott-e el a két vizsgált csoport között?
5. A vörösvérsejt-transzfúzió befolyásolhatja a rákműtét utáni túlélést. Az egyik javasolt ok az allogén anyag immunszuppresszív hatása. Azonosítjuk a perioperatív vörösvérsejt transzfúzión átesett betegeket, szabályozzuk a csoportok közötti megoszlást és bevonjuk őket egy alcsoport elemzésbe.
6. Az indexeljárás közelében adott előző vagy későbbi érzéstelenítő fontos zavaró tényező, ezért azonosítani kell. Az index működésétől számított ± 1 éves időtartamot vezetői határozatban határozták meg. Külön alcsoportot alkotnak azok a betegek, akiket ezen időkereten belül az indexműtét mellett egyszer vagy többször elaltattak, valamint azok a betegek, akiket az időkeret végétől a vizsgálatba való felvételig elaltattak. Ennek megfelelően ezeket külön elemezzük. Feltételezzük, hogy a betegek 10-20%-a kapott más általános érzéstelenítőt a meghatározott időintervallumon belül. Ez a feltételezés a kohorsz 100 betegével végzett kis kísérleti vizsgálaton alapul.
7. Különböző, erős toxicitású és súlyos mellékhatásokkal rendelkező adjuváns rákterápiákat is regisztrálnak és ellenőrzik, zavaró szempontból.

Adatbázisok összekapcsolása és egyeztetése A fent leírtak szerint létrehozott adminisztratív adatbázis rekordként kapcsolódik az uppsalai Regionális Onkológiai Központ (ROC) regionális minőségi nyilvántartásaihoz. A regiszterek teljessége >97% a svéd rákregiszterhez (SCR) képest, amelyhez a bejelentés kötelező és törvényileg szabályozott. Az SCR csak diagnózisokat tartalmaz, és nem tartalmaz klinikai információkat. A ROC tartalmazza az emlőrák minőségi regiszterét, amely 1992-ben indult. 1995-ben indították el a vastagbélrák regiszterét, 1996-ban egy másikat a melanomára, és 1997-ben hoztak létre egyet a végbélrák számára. Ezek a regiszterek információkat tartalmaznak a kimutatás módjáról, a kórszövettanról, a diagnózis stádiumáról, egyéb prognosztikai markerekről és az adott kiegészítő kezelésről. Így a meghatározott időn belül teljes onkológiai és kimeneti adatok állnak majd rendelkezésre a vizsgálatban szereplő összes ráktípusra vonatkozóan. Kivonják a rák típusára és stádiumára vonatkozó adatokat, valamint az onkológiai regiszterekben rögzített különböző prognosztikai markereket, valamint a betegség kiújulására, a vitális állapotra, valamint a halál időpontjára és okára vonatkozó adatokat. Az egyedi személyazonosító szám helyébe azonosítatlan sorszámok lépnek, hogy az adatbiztonságot követően minden személy anonimitását biztosítsa.

Elemzés A fő végpont a teljes túlélés összehasonlítása az eseményekig eltelt idő elemzésével. A kumulatív 1 és 5 éves teljes túlélést a Kaplan Meier módszerrel értékelik, és a becsléseket a szevofluránt vagy propofolt kapó betegek összehasonlítják. A következő lépésben a Cox-arányos veszélymodelleket számítják ki, hogy felmérjék a halálozás kockázatát a lehetséges hatásmódosítókkal és zavaró tényezőkkel korrigálva. A különböző típusú daganatok, kardio-pulmonális állapot, ASA-osztály stb. rétegződései is lesznek. A kockázati arányok (HR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) minden modell esetében bemutatásra kerülnek. Alcsoport-elemzéseket végeznek a meghatározott időn belül egynél több érzéstelenítőben szenvedő betegeknél; a) ugyanazt a hipnotikumot adják be, mint az indexeljárás során, b) a másik altatót adják be a különböző alkalma(k)on; és c) a meghatározott időkereten kívül egy vagy több érzéstelenítő kezelésben részesülő betegek esetében.

Statisztikák Klinikailag releváns abszolút különbség az ötéves túlélésben 5%, pl. 85% és 80% közötti különbség, ez utóbbi átlagos egyéves túlélést jelent az emlőrák szempontjából érdeklődésre számot tartó időszakban, amely a vizsgálat legnagyobb csoportját alkotja. Több mint 3000 sevofluránnal érzéstelenített beteg és több mint 1000 propofollal érzéstelenített beteg esetén 95%-os képességünk lesz a különbség kimutatására 0,05-nél kisebb P-érték mellett, azaz jó lesz a ráhagyás a váratlan vérveszteségre. adatok vagy hasonló kizárások.

Etika A projektet a Regionális Etikai Bizottság 2009. január 21-én elfogadta (2008/350). A retrospektív megközelítés nem támaszt etikai megfontolásokat.

Jelentősége Az érzéstelenítés túlélésre gyakorolt ​​nemkívánatos hatásai nagy jelentőséggel bírnak a rák általános kezelésében. Minden olyan drámai mellékhatás gyanúját, mint a potenciálisan végzetes immunmoduláció vagy genotoxicitás, ki kell vizsgálni.

Ha a hipotézisek beigazolódnak, a jelen tanulmány eredményeit egy nagyszabású randomizált, kontrollált vizsgálathoz (RCT) használjuk fel több központban a két szer összehasonlítására, és ez viszont a gyakorlat változását eredményezheti, ha az eredmények pozitívak lesznek. . A hipotézis kizárása esetén az inhalációs és intravénás érzéstelenítés közötti választást nem befolyásolják onkológiai megfontolások, amit fontos tudni, bár ezt RCT-n is meg kell erősíteni.