Czy wybór leków znieczulających wpływa na śmiertelność z powodu raka?

Cel i cele Za pomocą łączenia rekordów informacje z dwóch rejestrów zostaną połączone w celu retrospektywnego zbadania możliwych związków między przeżyciem raka piersi, jelita grubego lub skóry z wyborem środka nasennego zastosowanego podczas chirurgicznego usunięcia raka.

Stawiamy hipotezę, że: przeżywalność roczna i 5-letnia po radykalnych operacjach raka piersi, jelita grubego lub skóry w znieczuleniu ogólnym jest istotnie wyższa u pacjentów otrzymujących dożylnie propofol nasenny w porównaniu z przeżyciami u pacjentów poddanych działaniu sewofluranu nasennego wziewnie .

Hipoteza opiera się na: 1) wiedzy o przeciwnych skutkach na układ odpornościowy dwóch różnych środków znieczulających i ich różnym potencjale genotoksycznym 2) dobrze ugruntowanych powiązaniach między stanem układu odpornościowego a rozwojem raka i uszkodzeniem DNA i rozwój raka, z potencjalnym wpływem na przeżycie.

Badanie terenowe Uzasadnienie i aktualny stan wiedzy A) Immunomodulacja Zbieżne dowody z badań na zwierzętach i ludzkich linii komórkowych wskazują, że różne środki znieczulające mają przeciwny wpływ na układ odpornościowy. Powszechnie stosowane wziewne środki nasenne są w tym kontekście prozapalne, podczas gdy podawany dożylnie środek nasenny propofol działa przeciwzapalnie, a także przeciwutleniająco. Kilka badań klinicznych wykazało podobne skutki u pacjentów, a niedawny przegląd sugeruje, że „dopasowanie planu znieczulenia do potrzeb pacjenta będzie coraz bardziej krytyczne, a immunologia powinna w tym pomóc”.

Dokładniej, poprzednie badania dotyczyły wpływu immunologicznego różnych środków znieczulających na monocyty, makrofagi, komórki NK, komórki t-cytotoksyczne i komórki t-pomocnicze. Oddziałując na komórki pomocnicze t, anestetyki pośrednio wpływają na produkcję mediatorów przeciwzapalnych, takich jak interleukina-4 i -10. Anestetyki wpływają również na produkcję cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa oraz interleukina-1 i -6. Ponadto efekty mogą być pośrednie poprzez blokowanie lub brak blokowania chirurgicznej odpowiedzi stresowej poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i współczulny układ nerwowy. Zatem hormony stresu, takie jak katecholaminy i kortyzol, pośredniczą w hamującym wpływie na funkcje odpornościowe. W wysoce złożony sposób układ neuroendokrynny wraz z cytokinami zarówno prozapalnymi, jak i przeciwzapalnymi wzmacnia ich działanie immunosupresyjne. Podsumowując, wyniki wcześniejszych badań potwierdzają, że wziewne środki nasenne działają immunosupresyjnie zarówno u myszy, jak iu ludzi.

Wcześniejsze odkrycia wskazują również na inne działania niepożądane wziewnych środków nasennych, które mogą być związane z procesami immunologicznymi. Na przykład wziewne środki nasenne wydają się zwiększać występowanie przerzutów raka. Te działania niepożądane nie zostały stwierdzone dla propofolu. Natomiast wydaje się, że propofol hamuje wzrost guza i zmniejsza skłonność do indukowania przerzutów.

Dziedzina badań nad immunomodulacją ze środków znieczulających została ostatnio poddana przeglądowi przez Kurosawę i Kato. Doszli do wniosku, że „anestezjolodzy kliniczni powinni wybierać środki znieczulające i metody znieczulenia z uważnym rozważeniem sytuacji klinicznej i statusu immunologicznego pacjentów w stanie krytycznym, w odniesieniu do długoterminowej śmiertelności, chorobowości i optymalnego rokowania”. Kluczową uwagą jest to, że „wiele badań in vitro wyjaśniło zależne od dawki i czasu działanie immunosupresyjne lotnych (czytaj wziewnych) środków znieczulających na różne komórki odpornościowe”. W innym przeglądzie Meiler podkreślono, że „proces okołooperacyjny może być odpowiedzialny za późniejsze zdarzenia niepożądane”, a konieczność „zrozumienia podstawowej biologii i immunologii powinna być szczególnie pomocna w tym dążeniu”. Zatem wybór środka nasennego może wpływać na przeżycie po operacji raka. Mówiąc dokładniej, połączone skutki stresu chirurgicznego i obciążenia rakiem oraz być może inne obciążające okoliczności, takie jak podeszły wiek i niedożywienie, mogą odgrywać istotną rolę w chorobowości i śmiertelności pooperacyjnej.

B) Genotoksyczność Czynniki genotoksyczne mogą negatywnie wpływać na przeżycie pacjenta po operacji nowotworu, ponieważ związek między uszkodzeniem DNA a rozwojem nowotworu jest dobrze znany. Potencjalną genotoksyczność wziewnych środków znieczulających u pacjentów i personelu narażonych na salę operacyjną badano zarówno in vitro, jak i in vivo. Zasugerowano zależność dawka-odpowiedź dla narażenia na czynnik wziewny i uszkodzenia DNA. Stosowane techniki, szybkość wymiany chromatyd siostrzanych w limfocytach i alkaliczny test kometowy, jako wskaźniki genotoksyczności, są dobrze potwierdzone i często są wykorzystywane w innych kontekstach. Wydaje się, że środki wziewne są konsekwentnie genotoksyczne, podczas gdy mniej zbadany propofol wydaje się taki nie być.

Opis projektu: Retrospektywne, uzupełniające badanie kohortowe.

Pacjenci Dysponujemy w systemie administracyjnym danymi demograficznymi, anestezjologicznymi i chirurgicznymi, zarejestrowanymi komputerowo, dostępnymi dla wszystkich pacjentów poddanych znieczuleniu i zabiegowi chirurgicznemu, datowanymi na okres od 1 stycznia 1998 r. do 31 grudnia 2009 r. Dane obejmują wybór środka nasennego. wszystko ok. Z tego rejestru wyodrębniono 4500 pacjentów operowanych z powodu raka piersi, jelita grubego lub skóry (czerniak złośliwy). Pozostałe interesujące dane demograficzne, anestezjologiczne i chirurgiczne zostaną wyodrębnione z indywidualnych akt papierowych pacjenta. Baza danych zostanie zbudowana w Programie Statystycznym Nauk Społecznych, SPSS (Chicago, IL, USA). Dostępne dane dotyczące wyników są przechowywane w Regionalnym Centrum Onkologicznym w Uppsali.

Kontrola uprzedzeń, zwłaszcza potencjalnych głównych czynników zakłócających

1. Ryzyko błędu selekcji jest nieodłączną poważną wadą badania retrospektywnego. Tutaj ryzyko jest uważane za niskie ze względu na nieselektywne stosowanie środków nasennych. Błędy błędnej klasyfikacji zostaną poprawione na poziomie indywidualnym, a istotne czynniki zakłócające zostaną zidentyfikowane na poziomie grupy, por. w dół.
2. Dystrybucja różnych cech demograficznych między dwiema grupami będzie kontrolowana przez dokładne badanie każdego indywidualnego pliku pacjenta. Uwzględnione zostaną również dane dotyczące rodzaju i stadium raka, a także różnych markerów prognostycznych. Wszelkie nierówne rozmieszczenie takich czynników zakłócających zostanie zidentyfikowane. Dane dotyczące spożycia alkoholu nie będą dostępne.
3. Opioidy wpływają również na układ odpornościowy i dlatego teoretycznie będą stanowić główne czynniki zakłócające. Dotyczy to morfiny, której nigdy nie stosujemy śródoperacyjnie. Udowodniono, że syntetyczne opioidy, takie jak fentanyl, alfentanyl i remifentanyl, wszystkie stosowane przez nas śródoperacyjnie, nie hamują odpowiedzi immunologicznej, tak jak robi to morfina. Wręcz przeciwnie, syntetyczne opioidy mogą mieć w tym kontekście pozytywny wpływ. W naszym szpitalu stosujemy syntetyczne opioidy u każdego pacjenta chirurgicznego, podobnie jak większość innych szpitali na całym świecie. Nie mamy powodu, by podejrzewać nierównomierne podawanie morfiny pooperacyjnej dwóm badanym grupom, ale należy to również kontrolować podczas ekstrakcji danych.
4. Podtlenek azotu upośledza obronę immunologiczną, a także upośledza produkcję DNA poprzez hamowanie składnika witaminy B12 syntetazy metioniny. Podtlenek azotu będzie potencjalnym czynnikiem zakłócającym dla części naszej badanej populacji. Czy podczas dokładnego przeglądu naszych danych okaże się, czy użycie podtlenku azotu było równomiernie rozłożone między naszymi dwiema grupami badawczymi?
5. Transfuzja krwinek czerwonych może wpływać na przeżycie po operacji raka. Jedną z sugerowanych przyczyn jest efekt immunosupresyjny materiału allogenicznego. Zidentyfikujemy pacjentów, u których wykonano transfuzję krwinek czerwonych w okresie okołooperacyjnym, kontrolujemy dystrybucję między grupami i włączymy ich do analizy podgrup.
6. Poprzednie lub kolejne znieczulenie podane w pobliżu procedury indeksowania stanowi ważny czynnik zakłócający i dlatego należy go zidentyfikować. Podjęto decyzję wykonawczą określającą ten przedział czasowy ± 1 rok od daty uruchomienia indeksu. Oddzielne podgrupy będą stanowić pacjenci, którzy byli znieczuleni raz lub więcej poza operacją indeksu w tym przedziale czasowym oraz pacjenci, którzy byli znieczuleni od końca tego przedziału czasowego do włączenia do badania. W związku z tym zostaną one przeanalizowane oddzielnie. Przyjmujemy, że 10-20% pacjentów miało inne znieczulenie ogólne w określonym przedziale czasowym. Założenie to opiera się na małym badaniu pilotażowym obejmującym 100 pacjentów w kohorcie.
7. Różne adjuwantowe terapie przeciwnowotworowe o silnej toksyczności i poważnych skutkach ubocznych będą również rejestrowane i kontrolowane z mylącego punktu widzenia.

Łączenie i dopasowywanie baz danych Administracyjna baza danych, utworzona w sposób opisany powyżej, będzie powiązana z regionalnymi rejestrami jakości w Regionalnym Centrum Onkologii (ROC) w Uppsali. Stwierdzono, że rejestry są kompletne w ponad 97% w porównaniu ze Szwedzkim Rejestrem Nowotworów (SCR), do którego zgłaszanie jest obowiązkowe i regulowane przez prawo. SCR zawiera tylko diagnozy i nie zawiera informacji klinicznych. ROC obejmuje rejestr jakości raka piersi, który został uruchomiony w 1992 roku. Rejestr raka okrężnicy został uruchomiony w 1995 r., kolejny dla czerniaka w 1996 r., a rejestr raka odbytnicy powstał w 1997 r. Rejestry te zawierają informacje o sposobie wykrycia, histopatologii, stadium rozpoznania, innych markerach prognostycznych oraz zastosowanym leczeniu uzupełniającym. W związku z tym pełne dane onkologiczne i wynikowe będą dostępne dla wszystkich typów nowotworów objętych badaniem w określonym czasie. Zostaną wyodrębnione dane o typie i stopniu zaawansowania nowotworu, różnych markerach prognostycznych zapisanych w rejestrach onkologicznych, a także dane o nawrotach choroby, stanie życiowym oraz dacie i przyczynie zgonu. Unikalny osobisty numer identyfikacyjny zostanie zastąpiony niezidentyfikowanymi numerami seryjnymi, aby zapewnić anonimowość każdej osobie po zabezpieczeniu danych.

Analiza Głównym punktem końcowym będzie porównanie przeżycia całkowitego przy użyciu analizy czasu do zdarzenia. Skumulowane 1- i 5-letnie całkowite przeżycie zostanie ocenione przy użyciu metody Kaplana-Meiera, a oszacowania zostaną porównane między pacjentami otrzymującymi sewofluran lub propofol. W następnym kroku zostaną obliczone modele proporcjonalnego hazardu Coxa w celu oceny ryzyka śmierci skorygowanego o potencjalne modyfikatory efektów i czynniki zakłócające. Przedstawione zostaną również stratyfikacje dla różnych typów nowotworów, stanu krążeniowo-oddechowego, klasy ASA itp. Dla wszystkich modeli zostaną przedstawione współczynniki ryzyka (HR) z 95% przedziałem ufności (CI). Analizy podgrup zostaną przeprowadzone dla pacjentów, którzy otrzymali więcej niż jeden środek znieczulający w określonych ramach czasowych; a) podano ten sam środek nasenny, co podczas procedury indeksowania, b) podano inny środek nasenny przy różnych okazjach; oraz c) dla pacjentów, którym podano jeden lub więcej środków znieczulających poza określonymi ramami czasowymi.

Statystyka Klinicznie istotna bezwzględna różnica w pięcioletnim przeżyciu wyniosłaby 5%, np. różnica między 85% a 80%, przy czym ta ostatnia oznacza średni roczny czas przeżycia dla okresu zainteresowania rakiem piersi, który stanowi największą grupę w badaniu. Mając ponad 3000 pacjentów znieczulonych sewofluranem i ponad 1000 pacjentów znieczulonych propofolem, będziemy mieli 95% moc wykrycia różnicy przy wartości P <0,05, tj. wykluczenia danych lub jw.

Etyka Projekt został zaakceptowany przez Regionalną Komisję Etyki 21 stycznia 2009 (2008/350). Podejście retrospektywne nie spowoduje rozważań etycznych.

Znaczenie Niepożądany wpływ znieczulenia na przeżycie ma duże znaczenie dla ogólnego leczenia raka. Należy zbadać wszelkie podejrzenia wystąpienia tak dramatycznych skutków ubocznych, jak potencjalnie śmiertelna immunomodulacja lub genotoksyczność.

Jeśli hipotezy zostaną potwierdzone, wyniki niniejszego badania zostaną wykorzystane w zakrojonym na szeroką skalę randomizowanym badaniu kontrolowanym (RCT) w wielu ośrodkach w celu porównania tych dwóch środków, co z kolei może spowodować zmianę praktyki, jeśli wyniki będą pozytywne . Jeśli hipoteza zostanie odrzucona, na wybór między znieczuleniem wziewnym a dożylnym nie będą miały wpływu względy onkologiczne, o czym warto wiedzieć, choć wymaga to również potwierdzenia w RCT.