Cancerdödlighet som påverkas av valet av anestesimedel?

Syfte och syften Genom journalkoppling kommer information från två register att slås samman för att i efterhand undersöka möjliga samband mellan överlevnad från bröst-, kolorektal- eller hudcancer med valet av hypnotikum som används vid kirurgiskt avlägsnande av cancern.

Vi antar att: ett- och femårsöverlevnaden efter radikal bröst-, kolorektal- eller hudcancerkirurgi i allmän anestesi är signifikant högre hos patienter som ges intravenöst administrerat hypnotikum propofol jämfört med överlevnaden hos patienter som exponerats för det inhalationshypnotiska sevofluranet. .

Hypotesen bygger på: 1) Kunskapen om motsatta effekter på immunförsvaret från de två olika anestetika och från deras olika genotoxiska potentialer 2) De väletablerade sambanden mellan immunförsvarets tillstånd och cancertillväxt samt DNA-skador och cancerutveckling, med potentiell påverkan på överlevnad.

Kartläggning av fältet Bakgrund och nuvarande kunskapsläge A) Immunmodulering Konvergerande bevis från djurstudier och studier av mänskliga cellinjer tyder på att olika anestetika har motsatta effekter på immunsystemet. Vanligt använda inhalationssömnmedel är i detta sammanhang pro-inflammatoriska, medan det intravenöst administrerade hypnotiska medlet propofol är antiinflammatoriskt och även antioxidativt. Ett fåtal kliniska studier har indikerat liknande effekter hos patienter, och en nyligen genomförd granskning har föreslagit att "skräddarsytt anestesiplan för patientens behov kommer att bli allt viktigare, och immunologi bör hjälpa till i denna strävan".

Mer specifikt har tidigare studier undersökt de immunologiska effekterna av olika anestetika på monocyter, makrofager, naturliga mördarceller, t-cytotoxiska celler och t-hjälparceller. Genom att påverka t-hjälparceller påverkar anestetika indirekt produktionen av antiinflammatoriska mediatorer, såsom interleukin-4 och -10. Anestetika påverkar också produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner, såsom tumörnekrosfaktor alfa och interleukin-1 och -6. Dessutom kan effekterna vara indirekta genom att blockera eller icke-blockera det kirurgiska stresssvaret via hypotalamus-hypofys-binjureaxeln och det sympatiska nervsystemet. Således förmedlar stresshormoner, såsom katekolaminer och kortisol, hämmande effekter på immunfunktionerna. På ett mycket komplext sätt förstärker det neuroendokrina systemet tillsammans med både pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner deras immunsuppressiva effekter. Sammantaget stöder resultat från tidigare forskning att inhalationssömnmedel är immunsuppressiva hos möss såväl som hos människor.

Tidigare fynd tyder också på andra negativa effekter av inhalationssömnmedel som kan relateras till immunologiska processer. Till exempel verkar inhalationssömnmedel öka förekomsten av cancermetastaser. Dessa negativa effekter har inte hittats för propofol. Däremot verkar propofol hämma tumörtillväxt och minska tendensen att inducera metastaser.

Forskningsområdet immunmodulering från anestetika har nyligen granskats av Kurosawa och Kato. De drog slutsatsen att "kliniska anestesiologer bör välja anestesimedel och välja anestesimetoder med noggrant övervägande av den kliniska situationen och immunstatusen hos kritiskt sjuka patienter, med avseende på långtidsdödlighet, sjuklighet och optimal prognos". En viktig anmärkning är att "många in vitro-undersökningar har klarlagt den dosberoende och tidsberoende immunsuppressiva effekten av flyktiga (läs inhalations) anestetika på olika immunceller". Det betonades i en annan recension av Meiler, "att den perioperativa processen kan vara ansvarig för senare biverkningar", och nödvändigheten av att "förstå den underliggande biologin och immunologin borde vara särskilt användbar i denna strävan". Således kan valet av hypnotikum påverka överlevnaden efter canceroperation. Mer specifikt kan de kombinerade effekterna av kirurgisk stress och bördan av cancer och kanske andra försvårande omständigheter, såsom hög ålder och undernäring, spela en framträdande roll i postoperativ sjuklighet och mortalitet.

B) Genotoxicitet Genotoxiska medel kan negativt påverka patientens överlevnad efter cancerkirurgi, eftersom sambandet mellan DNA-skador och cancerutveckling är välkänt. Den potentiella genotoxiciteten från inhalationsbedövningsmedel hos patienter och exponerad personal i operationssalar har studerats både in vitro och in vivo. Ett dos-responssamband för exponering för inhalationsmedel och DNA-skada har föreslagits. Teknikerna som används, hastigheten för systerkromatidutbyte i lymfocyter och den alkaliska kometanalysen, som indikatorer på genotoxicitet, är väl validerade, och de används ofta i andra sammanhang. Inhalationsmedel verkar genomgående vara genotoxiska, medan den mindre studerade propofolen inte verkar vara det.

Projektbeskrivning: Retrospektiv, uppföljande kohortstudie.

Patienter Vi har i ett administrativt system demografiska-, anestesi- och kirurgiska data loggade via dator tillgängliga för alla patienter som exponerats för anestesi och operation, daterad från 1 januari 1998 till 31 december 2009. Data inkluderar valet av hypnotikum. Alla ca. 4500 patienter opererade för bröst-, kolorektal- eller hudcancer (malignt melanom) har extraherats från detta register. Återstående demografiska, anestesi- och kirurgiska data av intresse kommer att extraheras från patientens individuella pappersfiler. En databas kommer att byggas upp i Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, USA). Tillgängliga utfallsdata lagras på Regionalt onkologiskt centrum i Uppsala.

Bias, särskilt potentiella stora konfounders, kontroll av

1. Risken för selektionsbias är en inneboende stor nackdel med en retrospektiv studie. Här anses risken vara låg på grund av den icke-selektiva användningen av hypnotika. Felklassificeringsfel kommer att korrigeras på individnivå och viktiga konfounders identifieras på gruppnivå, jfr. ner.
2. Fördelningen av olika demografiska egenskaper mellan de två grupperna kommer att kontrolleras genom en noggrann kartläggning av varje enskild patientjournal. Data om typ och stadium av cancern, samt olika prognostiska markörer kommer också att inkluderas. Eventuell ojämn fördelning av sådana confounders kommer att identifieras. Uppgifter om alkoholkonsumtion kommer inte att finnas tillgängliga.
3. Opioider påverkar också immunförsvaret, och de kommer därför teoretiskt att utgöra stora störande faktorer. Detta gäller för morfin, som vi aldrig använder intraoperativt. Syntetiska opioider, såsom fentanyl, alfentanil och remifentanil, som alla används av oss intraoperativt, har visat sig inte undertrycka immunsvaret som morfin gör. Tvärtom kan de syntetiska opioiderna ha positiva effekter i detta sammanhang. Vi använder syntetiska opioider för varje kirurgisk patient på vårt sjukhus, som de flesta andra sjukhus gör världen över. Vi har ingen anledning att misstänka en ojämn administrering av postoperativ morfin till de två studiegrupperna, men detta måste också kontrolleras under dataextraktion.
4. Lustgas, försämrar immunförsvaret, och det försämrar också DNA-produktionen genom hämning av vitamin B12-komponenten i metioninsyntetas. Lustgas kommer att vara en potentiell confounder för en bråkdel av vår studiepopulation. Det återstår att se under en noggrann kartläggning av våra data, om användningen av lustgas var jämnt fördelad mellan våra två studiegrupper?
5. Transfusion av röda blodkroppar kan påverka överlevnaden efter canceroperation. En immunsuppressiv effekt från det allogena materialet är en föreslagen orsak. Vi kommer att identifiera de patienter som har perioperativa röda blodkroppstransfusioner, kontrollera fördelningen mellan grupperna och inkludera dem i en undergruppsanalys.
6. Ett föregående eller efterföljande bedövningsmedel som ges i närheten av indexproceduren utgör en viktig konfunderare och måste därför identifieras. Ett verkställande beslut fattades som definierade denna tidsperiod på ± 1 år från indexoperationen. Patienter som sövdes en eller flera gånger vid sidan av indexoperationen inom denna tidsram och patienter som sövdes från slutet av tidsramen till inkludering i studien kommer att utgöra separata undergrupper. Följaktligen kommer de att analyseras separat. Vi antar att 10-20% av patienterna hade en annan generell anestesi inom det definierade tidsintervallet. Detta antagande är baserat på en liten pilotundersökning av 100 patienter i kohorten.
7. Olika adjuvanta cancerterapier med potent toxicitet och allvarliga biverkningar kommer också att registreras och kontrolleras från en förvirrande synvinkel.

Länkning och matchning av databaser Den administrativa databasen, skapad enligt ovan, kommer att postlänkas till de regionala kvalitetsregistren vid Regionalt onkologiskt centrum (ROC) i Uppsala. Registren har visat sig vara >97 % fullständighet jämfört med Svenska Cancerregistret (SCR), till vilket rapportering är obligatorisk och lagstadgad. SCR innehåller endast diagnoser och innehåller ingen klinisk information. ROC inkluderar ett kvalitetsregister för bröstcancer, som startades 1992. Ett register för tjocktarmscancer startades 1995, ett annat för melanom startades 1996 och ett för ändtarmscancer skapades 1997. Dessa register innehåller information om detektionssätt, histopatologi, stadium vid diagnos, andra prognostiska markörer och kompletterande behandling som ges. Därför kommer fullständiga onkologiska och resultatdata att finnas tillgängliga för alla typer av cancer som ingår i studien inom den definierade tidsperioden. Data om typ och stadium av cancern, samt olika prognostiska markörer registrerade i de onkologiska registren kommer att extraheras, liksom data om återfall av sjukdom, vitalstatus och datum och dödsorsak. Det unika personliga identifieringsnumret kommer att ersättas av oidentifierade serienummer, för att säkerställa anonymitet för varje person efter datasäkring.

Analys Huvudslutpunkten kommer att vara en jämförelse av total överlevnad med hjälp av analys av tid till händelse. Kumulativ 1- och 5-års total överlevnad kommer att bedömas med Kaplan Meier-metoden och uppskattningarna kommer att jämföras mellan patienter som ges sevofluran eller propofol. I ett nästa steg kommer Cox Proportional Hazard-modeller att beräknas för att bedöma risken för död justerad för potentiella effektmodifierare och konfounders. Det kommer också att finnas stratifieringar för olika typer av tumörer, kardiopulmonell status, ASA-klass etc. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervall (CI) kommer att presenteras för alla modeller. Undergruppsanalyser kommer att genomföras för patienter som har mer än ett bedövningsmedel inom den definierade tidsramen; a) ges samma hypnotikum som under indexproceduren, b) ges den andra hypnotikan vid de olika tillfällena; och c) för patienter som har en eller flera anestetika utanför den definierade tidsramen.

Statistik En kliniskt relevant absolut skillnad i femårsöverlevnad skulle vara 5 %, t.ex. en skillnad mellan 85 % och 80 %, det senare är en genomsnittlig ettårsöverlevnad för intresseperioden för bröstcancer, som utgör den största gruppen i studien. Med mer än 3000 patienter sövda med sevofluran, och mer än 1000 patienter sövda med propofol, kommer vi att ha en 95%-ig förmåga att upptäcka skillnaden med ett P-värde på <0,05, det vill säga det kommer att finnas en god marginal för en oförutsedd förlust av data eller dito undantag.

Etik Projektet godkändes av den regionala etiska kommittén 21 januari 2009 (2008/350). Det retrospektiva synsättet kommer inte att skapa etiska överväganden.

Betydelse Oönskade effekter av anestesi på överlevnad har stor relevans för den övergripande cancerbehandlingen. Alla misstankar om en så dramatisk biverkning som potentiellt dödlig immunmodulering eller genotoxicitet måste utredas.

Om hypoteserna bekräftas kommer resultaten från den aktuella studien att användas för en storskalig randomiserad kontrollerad studie (RCT) vid flera centra för att jämföra de två medlen, och detta i sin tur kan resultera i en förändring i praktiken om resultaten skulle vara positiva . Om hypotesen utesluts kommer valet mellan inhalation och intravenös anestesi inte att påverkas av onkologiska överväganden, vilket är viktigt att veta, även om det också måste bekräftas i en RCT.