Mortalità per cancro influenzata dalla scelta dei farmaci anestetici?

Finalità e obiettivi Attraverso il record-linkage, le informazioni provenienti da due registri saranno unite per esaminare retrospettivamente le possibili associazioni tra la sopravvivenza da cancro al seno, colorettale o della pelle con la scelta dell'ipnotico utilizzato durante l'asportazione chirurgica del cancro.

Ipotizziamo che: il tasso di sopravvivenza a uno e cinque anni dopo chirurgia radicale del cancro al seno, del colon-retto o della pelle in anestesia generale sia significativamente più alto nei pazienti trattati con propofol ipnotico somministrato per via endovenosa rispetto alla sopravvivenza nei pazienti esposti al sevoflurano ipnotico inalatorio .

L'ipotesi si basa su: 1) La conoscenza degli effetti opposti sul sistema immunitario dei due diversi anestetici e dei loro diversi potenziali genotossici 2) Le consolidate associazioni tra lo stato del sistema immunitario e la crescita del cancro e il danno al DNA e lo sviluppo del cancro, con potenziali influenze sulla sopravvivenza.

Ragione sociale e stato attuale delle conoscenze A) Immunomodulazione Evidenze convergenti da studi su animali e studi su linee cellulari umane indicano che diversi anestetici hanno effetti opposti sul sistema immunitario. Gli ipnotici inalatori comunemente usati sono in questo contesto pro-infiammatori, mentre l'agente ipnotico somministrato per via endovenosa propofol è antinfiammatorio e anche antiossidante. Alcuni studi clinici hanno indicato effetti simili nei pazienti e una recente revisione ha suggerito che "l'adattamento di un piano anestetico alle esigenze del paziente diventerà sempre più critico e l'immunologia dovrebbe aiutare in questa ricerca".

Più specificamente, studi precedenti hanno studiato gli effetti immunologici di diversi anestetici su monociti, macrofagi, cellule natural killer, cellule t-citotossiche e cellule t-helper. Colpendo le cellule t-helper, gli anestetici influenzano indirettamente la produzione di mediatori antinfiammatori, come l'interleuchina-4 e -10. Gli anestetici influenzano anche la produzione di citochine pro-infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale alfa e l'interleuchina-1 e -6. Inoltre, gli effetti potrebbero essere indiretti bloccando o meno la risposta allo stress chirurgico attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema nervoso simpatico. Pertanto, gli ormoni dello stress, come le catecolamine e il cortisolo, mediano gli effetti inibitori sulle funzioni immunitarie. In un modo molto complesso, il sistema neuroendocrino insieme alle citochine pro-infiammatorie e antinfiammatorie aumenta i loro effetti immunosoppressivi. Presi insieme, i risultati di precedenti ricerche supportano che gli ipnotici inalatori sono immunosoppressivi nei topi così come negli esseri umani.

Risultati precedenti indicano anche altri effetti avversi degli ipnotici inalatori che potrebbero essere correlati a processi immunologici. Ad esempio, gli ipnotici inalatori sembrano aumentare l'incidenza delle metastasi del cancro. Questi effetti avversi non sono stati riscontrati per il propofol. Al contrario, il propofol sembra inibire la crescita del tumore e ridurre la tendenza a indurre metastasi.

Il campo di ricerca dell'immunomodulazione da anestetici è stato recentemente rivisto da Kurosawa e Kato. Hanno concluso che "gli anestesisti clinici dovrebbero selezionare gli anestetici e scegliere i metodi anestetici con un'attenta considerazione della situazione clinica e dello stato immunitario dei pazienti critici, per quanto riguarda la mortalità a lungo termine, la morbilità e la prognosi ottimale". Una nota chiave è che "molte indagini in vitro hanno chiarito l'effetto immunosoppressivo dose-dipendente e tempo-dipendente degli anestetici volatili (leggi per inalazione) su varie cellule immunitarie". È stato sottolineato in un'altra recensione di Meiler, "che il processo perioperatorio potrebbe essere responsabile di eventi avversi successivi" e la necessità di "comprendere la biologia e l'immunologia sottostanti dovrebbe essere particolarmente utile in questa ricerca". Pertanto, la scelta dell'ipnotico può influenzare la sopravvivenza dopo la chirurgia del cancro. Più specificamente, gli effetti combinati dello stress chirurgico e del peso del cancro e forse di altre circostanze aggravanti, come l'età elevata e la malnutrizione, possono svolgere un ruolo saliente nella morbilità e nella mortalità postoperatorie.

B) Genotossicità Gli agenti genotossici possono influenzare negativamente la sopravvivenza del paziente dopo l'intervento chirurgico per il cancro, poiché è ben noto il legame tra danno al DNA e sviluppo del cancro. La potenziale genotossicità da agenti anestetici inalatori nei pazienti e nel personale esposto nelle sale operatorie è stata studiata sia in vitro che in vivo. È stata suggerita una relazione dose-risposta per l'esposizione all'agente per inalazione e il danno al DNA. Le tecniche utilizzate, il tasso di scambio di cromatidi fratelli nei linfociti e il test della cometa alcalina, come indicatori di genotossicità, sono ben validati e sono frequentemente utilizzati in altri contesti. Gli agenti inalatori sembrano essere costantemente genotossici, mentre il meno studiato propofol sembra non esserlo.

Descrizione del progetto: studio retrospettivo di coorte di follow-up.

Pazienti Disponiamo in un sistema amministrativo di dati demografici, anestetici e chirurgici registrati dal computer disponibili per tutti i pazienti esposti ad anestesia e chirurgia, datati dal 1 gennaio 1998 al 31 dicembre 2009. I dati includono la scelta dell'ipnotico. Tutto ca. Da questo registro sono stati estratti 4500 pazienti operati per tumore della mammella, del colon-retto o della pelle (melanomi maligni). I restanti dati demografici, anestetici e chirurgici di interesse saranno estratti dai file cartacei individuali del paziente. Una banca dati sarà costruita nel programma statistico per le scienze sociali, SPSS (Chicago, IL, USA). I dati sugli esiti accessibili sono archiviati presso il Regional Oncologic Center di Uppsala.

Pregiudizio, in particolare potenziali fattori di confusione, controllo di

1. Il rischio di bias di selezione è un grave svantaggio intrinseco con uno studio retrospettivo. Qui il rischio è considerato basso a causa dell'uso non selettivo degli ipnotici. Gli errori di classificazione errata saranno corretti a livello individuale e i fattori confondenti importanti identificati a livello di gruppo, cfr. giù.
2. La distribuzione delle diverse caratteristiche demografiche tra i due gruppi sarà controllata dall'indagine approfondita di ogni singola cartella del paziente. Saranno inclusi anche dati sul tipo e sullo stadio del cancro, nonché diversi marcatori prognostici. Verrà identificata qualsiasi distribuzione ineguale di tali elementi confondenti. I dati sul consumo di alcol non saranno disponibili.
3. Gli oppioidi influenzano anche il sistema immunitario e quindi teoricamente costituiranno i principali fattori di confusione. Questo vale per la morfina, che non usiamo mai durante l'intervento. È stato dimostrato che gli oppioidi sintetici, come il fentanil, l'alfentanil e il remifentanil, tutti usati da noi durante l'intervento, non sopprimono la risposta immunitaria come fa la morfina. Al contrario, gli oppioidi sintetici possono avere effetti positivi in ​​questo contesto. Utilizziamo oppioidi sintetici per ogni paziente chirurgico nel nostro ospedale, come la maggior parte degli altri ospedali in tutto il mondo. Non abbiamo motivo di sospettare una somministrazione irregolare di morfina postoperatoria ai due gruppi di studio, ma anche questo deve essere controllato durante l'estrazione dei dati.
4. Il protossido di azoto danneggia le difese immunitarie e compromette anche la produzione di DNA mediante l'inibizione del componente della vitamina B12 della metionina sintetasi. Il protossido di azoto sarà un potenziale confondente per una frazione della nostra popolazione di studio. Resta da vedere durante un'indagine approfondita dei nostri dati, se l'uso del protossido di azoto è stato distribuito uniformemente tra i nostri due gruppi di studio?
5. La trasfusione di globuli rossi può influire sulla sopravvivenza dopo un intervento chirurgico al cancro. Un effetto immunosoppressivo del materiale allogenico è una causa suggerita. Identificheremo quei pazienti sottoposti a trasfusioni di globuli rossi perioperatori, controlleremo la distribuzione tra i gruppi e li includeremo in un'analisi per sottogruppi.
6. Un'anestesia precedente o successiva somministrata in prossimità della procedura indice costituisce un importante confondente e deve pertanto essere identificata. È stata presa una decisione esecutiva definendo tale arco temporale di ± 1 anno dall'operazione sull'indice. I pazienti che sono stati anestetizzati una o più volte oltre all'operazione indice entro questo lasso di tempo e i pazienti che sono stati anestetizzati dalla fine del lasso di tempo all'inclusione nello studio costituiranno sottogruppi separati. Di conseguenza, saranno analizzati separatamente. Partiamo dal presupposto che il 10-20% dei pazienti ha ricevuto un'altra anestesia generale entro l'intervallo di tempo definito. Questa ipotesi si basa su una piccola indagine pilota di 100 pazienti nella coorte.
7. Saranno inoltre registrate e controllate diverse terapie antitumorali adiuvanti con potente tossicità e gravi effetti collaterali da un punto di vista confondente.

Collegamento e confronto dei database Il database amministrativo, creato come sopra descritto, sarà record-collegato ai registri di qualità regionali presso il Centro Oncologico Regionale (ROC) di Uppsala. I registri sono risultati superiori al 97% di completezza rispetto allo Swedish Cancer Register (SCR), al quale la segnalazione è obbligatoria e regolamentata dalla legge. L'SCR contiene solo diagnosi e non contiene informazioni cliniche. Il ROC include un registro di qualità per il cancro al seno, avviato nel 1992. Nel 1995 è stato avviato un registro per i tumori del colon, nel 1996 quello per i melanomi e nel 1997 quello per i tumori del retto. Questi registri contengono informazioni sulla modalità di rilevamento, istopatologia, stadio alla diagnosi, altri marcatori prognostici e trattamento complementare dato. Pertanto, saranno disponibili dati oncologici e di esito completi per tutti i tipi di cancro inclusi nello studio entro il periodo di tempo definito. Saranno estratti i dati sul tipo e lo stadio del tumore, nonché i diversi marcatori prognostici registrati nei registri oncologici, nonché i dati sulle recidive di malattia, lo stato vitale e la data e la causa della morte. Il numero di identificazione personale univoco sarà sostituito da numeri di serie non identificati, per garantire l'anonimato di ogni persona dopo la protezione dei dati.

Analisi L'endpoint principale sarà un confronto della sopravvivenza globale utilizzando l'analisi del tempo all'evento. La sopravvivenza globale cumulativa a 1 e 5 anni sarà valutata utilizzando il metodo Kaplan Meier e le stime saranno confrontate tra i pazienti trattati con sevoflurano o propofol. In una fase successiva, verranno calcolati i modelli di rischio proporzionale di Cox per valutare il rischio di morte aggiustato per potenziali modificatori di effetti e fattori confondenti. Ci saranno anche stratificazioni per diversi tipi di tumori, stato cardio-polmonare, classe ASA ecc. Per tutti i modelli saranno presentati i rapporti di rischio (HR) con intervalli di confidenza (IC) al 95%. Le analisi dei sottogruppi saranno intraprese per i pazienti che hanno più di un anestetico entro il periodo di tempo definito; a) somministrato lo stesso ipnotico utilizzato durante la procedura di indicizzazione, b) somministrato l'altro ipnotico nelle diverse occasioni; e c) per i pazienti che hanno uno o più anestetici al di fuori del periodo di tempo definito.

Statistiche Una differenza assoluta clinicamente rilevante nella sopravvivenza a cinque anni sarebbe del 5%, ad es. una differenza tra l'85% e l'80%, essendo quest'ultima una sopravvivenza media di un anno per il periodo di interesse per il cancro al seno, che costituisce il gruppo più numeroso nello studio. Con più di 3000 pazienti anestetizzati con sevoflurano e più di 1000 pazienti anestetizzati con propofol, avremo una potenza del 95% per rilevare la differenza con un valore P <0,05, cioè ci sarà un buon margine per una perdita imprevista di dati o idem esclusioni.

Etica Il progetto è stato accolto dal Comitato Etico Regionale il 21 gennaio 2009 (2008/350). L'approccio retrospettivo non creerà considerazioni etiche.

Significato Gli effetti indesiderati dell'anestesia sulla sopravvivenza hanno una forte rilevanza per il trattamento globale del cancro. Qualsiasi sospetto di un effetto collaterale così drammatico come l'immunomodulazione o la genotossicità potenzialmente fatale deve essere indagato.

Se le ipotesi saranno confermate, i risultati del presente studio saranno utilizzati per uno studio controllato randomizzato (RCT) su larga scala presso più centri per confrontare i due agenti, e questo a sua volta potrebbe comportare un cambiamento nella pratica qualora i risultati fossero positivi . Se l'ipotesi viene esclusa, la scelta tra inalazione e anestesia endovenosa non sarà influenzata da considerazioni oncologiche, che è importante sapere, sebbene debba anche essere confermata in un RCT.