Смертность от рака зависит от выбора анестетика?

Цель и задачи С помощью увязки записей информация из двух регистров будет объединена для ретроспективного изучения возможных ассоциаций между выживаемостью при раке молочной железы, толстой кишки или кожи с выбором снотворного, используемого во время хирургического удаления рака.

Мы предполагаем, что: однолетняя и пятилетняя выживаемость после радикальной операции по поводу рака молочной железы, колоректального рака или кожи под общей анестезией значительно выше у пациентов, которым вводили внутривенно гипнотический пропофол, по сравнению с выживаемостью у пациентов, подвергшихся ингаляционному гипнотическому воздействию севофлурана. .

Гипотеза основана на: 1) знании о противоположном влиянии на иммунную систему двух разных анестетиков и их различном генотоксическом потенциале 2) хорошо установленных ассоциациях между состоянием иммунной системы и ростом рака, а также повреждением ДНК и развитие рака с потенциальным влиянием на выживаемость.

Обзор области Обоснование и современное состояние знаний А) Иммуномодуляция Совпадающие данные исследований на животных и исследований клеточных линий человека указывают на то, что разные анестетики оказывают противоположное воздействие на иммунную систему. Обычно используемые ингаляционные снотворные в этом контексте являются провоспалительными, тогда как внутривенно вводимый снотворный агент пропофол оказывает противовоспалительное, а также антиоксидантное действие. Несколько клинических исследований показали аналогичные эффекты у пациентов, а недавний обзор показал, что «адаптация плана анестезии к потребностям пациента становится все более важной, и иммунология должна помочь в этом».

Более конкретно, предыдущие исследования изучали иммунологические эффекты различных анестетиков на моноциты, макрофаги, естественные клетки-киллеры, Т-цитотоксические клетки и Т-хелперы. Воздействуя на Т-хелперы, анестетики косвенно влияют на продукцию противовоспалительных медиаторов, таких как интерлейкины-4 и -10. Анестетики также влияют на выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкины-1 и -6. Кроме того, эффекты могут быть косвенными, блокируя или не блокируя реакцию хирургического стресса через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и симпатическую нервную систему. Таким образом, гормоны стресса, такие как катехоламины и кортизол, опосредуют ингибирующее действие на иммунные функции. Очень сложным образом нейроэндокринная система вместе с провоспалительными и противовоспалительными цитокинами усиливает их иммунодепрессивное действие. В совокупности результаты предыдущих исследований подтверждают, что ингаляционные снотворные обладают иммуносупрессивным действием как у мышей, так и у людей.

Более ранние результаты также указывают на другие побочные эффекты ингаляционных снотворных, которые могут быть связаны с иммунологическими процессами. Например, ингаляционные снотворные, по-видимому, увеличивают возникновение метастазов рака. Эти побочные эффекты не были обнаружены для пропофола. Напротив, пропофол, по-видимому, ингибирует рост опухоли и снижает тенденцию к метастазированию.

Область исследований иммуномодуляции от анестетиков недавно была рассмотрена Куросавой и Като. Они пришли к выводу, что «клинические анестезиологи должны выбирать анестетики и методы анестезии с тщательным учетом клинической ситуации и иммунного статуса критически больных пациентов в отношении долгосрочной смертности, заболеваемости и оптимального прогноза». Ключевым примечанием является то, что «многие исследования in vitro выявили зависимое от дозы и времени иммунодепрессивное действие летучих (читай, ингаляционных) анестетиков на различные иммунные клетки». В другом обзоре Мейлера было подчеркнуто, «что периоперационный процесс может быть причиной более поздних побочных эффектов», и необходимость «понимания лежащих в основе биологии и иммунологии должна быть особенно полезной в этом стремлении». Таким образом, выбор снотворного может повлиять на выживаемость после операции по поводу рака. В частности, комбинированные эффекты хирургического стресса и бремени рака и, возможно, других отягчающих обстоятельств, таких как пожилой возраст и недостаточное питание, могут играть заметную роль в послеоперационной заболеваемости и смертности.

Б) Генотоксичность Генотоксические агенты могут негативно повлиять на выживаемость пациентов после операции по поводу рака, поскольку хорошо известна связь между повреждением ДНК и развитием рака. Потенциальная генотоксичность ингаляционных анестетиков у пациентов и подвергшихся воздействию персонала в операционных изучалась как in vitro, так и in vivo. Была предложена зависимость доза-реакция для воздействия ингаляционного агента и повреждения ДНК. Используемые методы, скорость обмена сестринскими хроматидами в лимфоцитах и ​​щелочной кометный анализ как индикаторы генотоксичности хорошо подтверждены, и они часто используются в других контекстах. Ингаляционные агенты, по-видимому, неизменно генотоксичны, тогда как менее изученный пропофол, по-видимому, не таков.

Описание проекта: Ретроспективное, катамнестическое когортное исследование.

Пациенты У нас есть в административной системе демографические, анестезиологические и хирургические данные, зарегистрированные с помощью компьютера, доступные для всех пациентов, подвергшихся анестезии и операции, за период с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2009 г. Данные включают выбор снотворного. Все ок. Из этого регистра исключено 4500 пациентов, оперированных по поводу рака молочной железы, колоректального рака или рака кожи (злокачественная меланома). Остальные интересующие демографические, анестезиологические и хирургические данные будут извлечены из индивидуальных бумажных файлов пациента. База данных будет создана в Статистической программе социальных наук SPSS (Чикаго, Иллинойс, США). Доступные данные о результатах хранятся в Региональном онкологическом центре в Уппсале.

Предвзятость, особенно потенциальные серьезные искажающие факторы, контроль над

1. Риск систематической ошибки при отборе является существенным недостатком ретроспективного исследования. Здесь риск считается низким из-за неизбирательного использования снотворных. Ошибки неправильной классификации будут исправлены на индивидуальном уровне, а важные искажающие факторы будут выявлены на групповом уровне, см. вниз.
2. Распределение различных демографических характеристик между двумя группами будет контролироваться тщательным изучением каждой отдельной карты пациента. Также будут включены данные о типе и стадии рака, а также о различных прогностических маркерах. Будет выявлено любое неравномерное распределение таких помех. Данные о потреблении алкоголя будут недоступны.
3. Опиоиды также воздействуют на иммунную систему, и поэтому теоретически они могут быть главными искажающими факторами. Это относится и к морфию, который мы никогда не используем во время операции. Было доказано, что синтетические опиоиды, такие как фентанил, альфентанил и ремифентанил, используемые нами во время операции, не подавляют иммунный ответ, как это делает морфин. Наоборот, синтетические опиоиды могут иметь положительный эффект в этом контексте. Мы используем синтетические опиоиды для каждого хирургического пациента в нашей больнице, как и большинство других больниц по всему миру. У нас нет оснований подозревать неравномерное послеоперационное введение морфина в две исследуемые группы, но это также необходимо контролировать во время извлечения данных.
4. Закись азота ослабляет иммунную защиту, а также нарушает выработку ДНК путем ингибирования компонента витамина B12 метионинсинтетазы. Закись азота будет потенциальным источником помех для части нашего исследуемого населения. Остается выяснить в ходе тщательного изучения наших данных, было ли использование закиси азота равномерно распределено между двумя нашими исследовательскими группами?
5. Переливание эритроцитов может повлиять на выживаемость после операции по поводу рака. Одной из предполагаемых причин является иммуносупрессивный эффект аллогенного материала. Мы выявим пациентов, переливающих эритроцитарную массу в периоперационном периоде, проконтролируем распределение между группами и включим их в анализ подгрупп.
6. Предшествующая или последующая анестезия, введенная в непосредственной близости от индексной процедуры, представляет собой важную помеху и поэтому должна быть идентифицирована. Принято исполнительное решение, определяющее этот временной отрезок ± 1 год от начала эксплуатации индекса. Пациенты, которые были анестезированы один раз или более, помимо основной операции в течение этого периода времени, и пациенты, которые были анестезированы с конца периода времени до включения в исследование, будут составлять отдельные подгруппы. Соответственно, они будут анализироваться отдельно. Мы предполагаем, что 10-20% пациентов получили еще одну общую анестезию в течение определенного временного интервала. Это предположение основано на небольшом пилотном исследовании когорты 100 пациентов.
7. Различные адъювантные методы лечения рака с сильной токсичностью и серьезными побочными эффектами также будут регистрироваться и контролироваться с точки зрения смешанных факторов.

Связывание и сопоставление баз данных Административная база данных, созданная, как описано выше, будет привязана к региональным регистрам качества в Региональном онкологическом центре (ROC) в Уппсале. Было обнаружено, что регистры имеют > 97% полноты по сравнению со Шведским регистром рака (SCR), в который отчетность является обязательной и регулируется законом. SCR содержит только диагнозы и не содержит клинической информации. ROC включает регистр качества рака молочной железы, который был запущен в 1992 году. Регистр рака толстой кишки был начат в 1995 г., регистр меланомы — в 1996 г., а регистр рака прямой кишки — в 1997 г. Эти регистры содержат информацию о способе обнаружения, гистопатологии, стадии постановки диагноза, других прогностических маркерах и назначенном дополнительном лечении. Следовательно, полные онкологические данные и данные об исходах будут доступны для всех типов рака, включенных в исследование, в течение определенного периода времени. Будут извлечены данные о типе и стадии рака, а также различных прогностических маркерах, зарегистрированных в онкологических регистрах, а также данные о рецидивах заболевания, жизненном статусе, дате и причине смерти. Уникальный персональный идентификационный номер будет заменен неопознанным серийным номером для обеспечения анонимности каждого человека после защиты данных.

Анализ Основной конечной точкой будет сравнение общей выживаемости с использованием анализа времени до события. Совокупная 1- и 5-летняя общая выживаемость будет оцениваться с использованием метода Каплана Мейера, и оценки будут сравниваться между пациентами, получавшими севофлуран или пропофол. На следующем этапе будут рассчитаны модели пропорционального риска Кокса для оценки риска смерти с поправкой на модификаторы потенциального эффекта и искажающие факторы. Также будет проведена стратификация по разным типам опухолей, сердечно-легочному статусу, классу ASA и т. д. Для всех моделей будут представлены отношения рисков (HR) с 95 % доверительными интервалами (CI). Анализы подгрупп будут проводиться для пациентов, получивших более одного анестетика в течение определенного периода времени; а) вводили тот же гипнотик, что и во время индексной процедуры, б) вводили другой гипнотик в другом случае(ах); и c) для пациентов, получающих один или несколько анестетиков вне установленных временных рамок.

Статистика Клинически значимая абсолютная разница в пятилетней выживаемости составляет 5%, т.е. разница между 85% и 80%, последняя представляет собой среднюю годовую выживаемость в течение интересующего периода для рака молочной железы, которая составляет самую большую группу в исследовании. С более чем 3000 пациентов под анестезией севофлураном и более чем 1000 пациентов под анестезией пропофолом мы будем иметь 95% мощность для обнаружения разницы с P-значением <0,05, т. е. будет хороший запас для непредвиденной потери данные или то же самое исключения.

Этика Проект был принят Региональным комитетом по этике 21 января 2009 г. (2008/350). Ретроспективный подход не создает этических соображений.

Значимость Нежелательные эффекты анестезии на выживаемость имеют большое значение для лечения рака в целом. Любые подозрения в отношении таких серьезных побочных эффектов, как потенциально смертельная иммуномодуляция или генотоксичность, должны быть расследованы.

Если гипотезы подтвердятся, результаты настоящего исследования будут использованы для крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) в нескольких центрах для сравнения двух препаратов, что, в свою очередь, может привести к изменению практики, если результаты будут положительными. . Если гипотеза исключена, выбор между ингаляционной и внутривенной анестезией не будет зависеть от онкологических соображений, что важно знать, хотя это также должно быть подтверждено в РКИ.