Beeinflusst die Wahl der Anästhetika die Krebssterblichkeit?

Zweck und Ziele Mittels Datensatzverknüpfung werden Informationen aus zwei Registern zusammengeführt, um retrospektiv mögliche Zusammenhänge zwischen dem Überleben bei Brust-, Darm- oder Hautkrebs und der Wahl des Hypnotikums während der chirurgischen Entfernung des Krebses zu untersuchen.

Wir gehen davon aus, dass die Ein- und Fünf-Jahres-Überlebensrate nach radikalen Brust-, Darm- oder Hautkrebsoperationen in Vollnarkose bei Patienten, denen das intravenös verabreichte Hypnotikum Propofol verabreicht wurde, signifikant höher ist als bei Patienten, die dem inhalativen Hypnotikum Sevofluran ausgesetzt waren .

Die Hypothese basiert auf: 1) dem Wissen über die gegensätzlichen Auswirkungen der beiden verschiedenen Anästhetika auf das Immunsystem und ihrem unterschiedlichen genotoxischen Potenzial 2) den gut etablierten Zusammenhängen zwischen dem Zustand des Immunsystems und dem Krebswachstum sowie DNA-Schäden und Krebsentstehung, mit möglichen Auswirkungen auf das Überleben.

Überblick über das Fachgebiet Begründung und aktueller Wissensstand A) Immunmodulation Konvergierende Erkenntnisse aus Tierversuchen und Studien an menschlichen Zelllinien deuten darauf hin, dass verschiedene Anästhetika gegensätzliche Wirkungen auf das Immunsystem haben. Gängige inhalative Hypnotika wirken in diesem Zusammenhang proinflammatorisch, wohingegen das intravenös verabreichte Hypnotikum Propofol entzündungshemmend und auch antioxidativ wirkt. Einige klinische Studien haben auf ähnliche Auswirkungen bei Patienten hingewiesen, und eine aktuelle Übersichtsarbeit deutete darauf hin, dass „die Anpassung eines Anästhesieplans an die Bedürfnisse des Patienten immer wichtiger wird und die Immunologie dabei helfen sollte“.

Insbesondere haben frühere Studien die immunologischen Wirkungen verschiedener Anästhetika auf Monozyten, Makrophagen, natürliche Killerzellen, t-zytotoxische Zellen und T-Helferzellen untersucht. Durch die Beeinflussung der T-Helferzellen beeinflussen Anästhetika indirekt die Produktion entzündungshemmender Mediatoren wie Interleukin-4 und -10. Anästhetika beeinflussen auch die Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Tumornekrosefaktor Alpha sowie Interleukin-1 und -6. Darüber hinaus könnten die Auswirkungen indirekt sein, indem die chirurgische Stressreaktion über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und das sympathische Nervensystem blockiert oder nicht blockiert wird. So vermitteln Stresshormone wie Katecholamine und Cortisol hemmende Wirkungen auf die Immunfunktionen. Auf hochkomplexe Weise verstärkt das neuroendokrine System zusammen mit entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen deren immunsuppressive Wirkung. Insgesamt belegen die Ergebnisse früherer Forschungsarbeiten, dass inhalative Hypnotika sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen immunsuppressiv wirken.

Frühere Erkenntnisse deuten auch auf andere Nebenwirkungen von Inhalationshypnotika hin, die mit immunologischen Prozessen zusammenhängen könnten. Beispielsweise scheinen inhalative Hypnotika das Auftreten von Krebsmetastasen zu erhöhen. Für Propofol wurden diese Nebenwirkungen nicht festgestellt. Im Gegensatz dazu scheint Propofol das Tumorwachstum zu hemmen und die Neigung zur Metastasierung zu verringern.

Das Forschungsgebiet der Immunmodulation durch Anästhetika wurde kürzlich von Kurosawa und Kato besprochen. Sie kamen zu dem Schluss, dass „klinische Anästhesisten Anästhetika und Anästhesiemethoden unter sorgfältiger Berücksichtigung der klinischen Situation und des Immunstatus kritisch erkrankter Patienten im Hinblick auf Langzeitmortalität, Morbidität und die optimale Prognose auswählen sollten“. Ein wichtiger Hinweis ist, dass „viele In-vitro-Untersuchungen die dosis- und zeitabhängige immunsuppressive Wirkung flüchtiger (sprich inhalativer) Anästhetika auf verschiedene Immunzellen aufgeklärt haben“. In einer anderen Übersichtsarbeit betonte Meiler, „dass der perioperative Prozess für spätere unerwünschte Ereignisse verantwortlich sein könnte“, und die Notwendigkeit, „die zugrunde liegende Biologie und Immunologie zu verstehen, sollte dabei besonders hilfreich sein“. Daher kann die Wahl des Hypnotikums das Überleben nach einer Krebsoperation beeinflussen. Genauer gesagt können die kombinierten Auswirkungen von chirurgischem Stress und der Belastung durch Krebs sowie möglicherweise andere erschwerende Umstände wie hohes Alter und Unterernährung eine herausragende Rolle bei der postoperativen Morbidität und Mortalität spielen.

B) Genotoxizität Genotoxische Wirkstoffe können das Überleben des Patienten nach einer Krebsoperation negativ beeinflussen, da der Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und Krebsentstehung bekannt ist. Die potenzielle Genotoxizität von Inhalationsanästhetika bei Patienten und exponiertem Personal in Operationssälen wurde sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Es wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Exposition gegenüber inhalativen Wirkstoffen und DNA-Schäden vorgeschlagen. Die verwendeten Techniken, die Rate des Schwesterchromatidaustauschs in Lymphozyten und der alkalische Kometentest, sind als Indikatoren für Genotoxizität gut validiert und werden häufig in anderen Zusammenhängen verwendet. Inhalationswirkstoffe scheinen durchgehend genotoxisch zu sein, während das weniger untersuchte Propofol dies nicht zu sein scheint.

Projektbeschreibung: Retrospektive, weiterführende Kohortenstudie.

Patienten In einem Verwaltungssystem stehen demografische, anästhetische und chirurgische Daten für alle Patienten, die einer Anästhesie und Operation ausgesetzt waren, vom 1. Januar 1998 bis zum 31. Dezember 2009 computerprotokolliert zur Verfügung. Die Daten umfassen die Wahl des Hypnotikums. Alles ca. Aus diesem Register wurden 4500 Patienten entnommen, die wegen Brust-, Darm- oder Hautkrebs (malignes Melanom) operiert wurden. Die verbleibenden demografischen, anästhetischen und chirurgischen Daten von Interesse werden aus den individuellen Papierakten des Patienten extrahiert. Eine Datenbank wird im Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, USA) aufgebaut. Zugängliche Ergebnisdaten werden im Regionalen Onkologischen Zentrum in Uppsala gespeichert.

Voreingenommenheit, insbesondere potenzielle große Störfaktoren, Kontrolle von

1. Das Risiko einer Selektionsverzerrung ist ein wesentlicher Nachteil einer retrospektiven Studie. Hier wird das Risiko aufgrund des nicht selektiven Einsatzes der Hypnotika als gering eingeschätzt. Fehlklassifizierungsfehler werden auf individueller Ebene korrigiert und wichtige Störfaktoren auf Gruppenebene identifiziert, vgl. runter.
2. Die Verteilung unterschiedlicher demografischer Merkmale zwischen den beiden Gruppen wird durch die gründliche Erhebung jeder einzelnen Patientenakte kontrolliert. Daten zu Art und Stadium des Krebses sowie verschiedene Prognosemarker werden ebenfalls einbezogen. Jede ungleiche Verteilung solcher Störfaktoren wird identifiziert. Daten zum Alkoholkonsum liegen nicht vor.
3. Opioide wirken sich auch auf das Immunsystem aus und stellen daher theoretisch eine große Störquelle dar. Dies gilt auch für Morphin, das wir niemals intraoperativ verwenden. Synthetische Opioide wie Fentanyl, Alfentanil und Remifentanil, die wir alle intraoperativ verwenden, unterdrücken nachweislich die Immunantwort nicht wie Morphin. Im Gegenteil könnten die synthetischen Opioide in diesem Zusammenhang positive Effekte haben. Wie die meisten anderen Krankenhäuser weltweit verwenden wir für jeden chirurgischen Patienten in unserem Krankenhaus synthetische Opioide. Wir haben keinen Grund, eine ungleichmäßige Verabreichung von postoperativem Morphin an die beiden Studiengruppen zu vermuten, dies muss jedoch auch während der Datenextraktion kontrolliert werden.
4. Lachgas beeinträchtigt die Immunabwehr und beeinträchtigt außerdem die DNA-Produktion durch Hemmung der Vitamin-B12-Komponente der Methioninsynthetase. Lachgas wird für einen Bruchteil unserer Studienpopulation ein potenzieller Störfaktor sein. Es bleibt bei einer gründlichen Untersuchung unserer Daten abzuwarten, ob der Einsatz von Lachgas gleichmäßig auf unsere beiden Studiengruppen verteilt war.
5. Eine Transfusion roter Blutkörperchen kann das Überleben nach einer Krebsoperation beeinträchtigen. Eine vermutete Ursache ist eine immunsuppressive Wirkung des allogenen Materials. Wir werden diejenigen Patienten identifizieren, die perioperative Transfusionen roter Blutkörperchen erhalten, die Verteilung zwischen den Gruppen kontrollieren und sie in eine Untergruppenanalyse einbeziehen.
6. Eine vor oder nach dem Indexeingriff verabreichte Anästhesie stellt einen wichtigen Confounder dar und muss daher identifiziert werden. Es wurde eine Führungsentscheidung getroffen, die diese Zeitspanne von ± 1 Jahr ab der Indexoperation festlegte. Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums zusätzlich zur Indexoperation einmal oder mehrmals anästhesiert wurden, und Patienten, die vom Ende des Zeitraums bis zum Einschluss in die Studie anästhesiert wurden, bilden separate Untergruppen. Dementsprechend werden sie separat analysiert. Wir gehen davon aus, dass 10–20 % der Patienten innerhalb des definierten Zeitintervalls eine weitere Vollnarkose erhielten. Diese Annahme basiert auf einer kleinen Pilotuntersuchung mit 100 Patienten in der Kohorte.
7. Verschiedene adjuvante Krebstherapien mit starker Toxizität und schwerwiegenden Nebenwirkungen werden ebenfalls registriert und aus verwirrender Sicht kontrolliert.

Verknüpfung und Abgleich von Datenbanken Die wie oben beschrieben erstellte Verwaltungsdatenbank wird mit den regionalen Qualitätsregistern im Regional Oncologic Center (ROC) in Uppsala verknüpft. Es wurde festgestellt, dass die Register eine Vollständigkeit von >97 % im Vergleich zum schwedischen Krebsregister (SCR) aufweisen, an das eine gesetzliche Meldepflicht besteht. Der SCR enthält nur Diagnosen und keine klinischen Informationen. Das ROC umfasst ein Qualitätsregister für Brustkrebs, das 1992 ins Leben gerufen wurde. Ein Register für Darmkrebs wurde 1995 eingerichtet, ein weiteres für Melanome 1996 und eines für Rektumkrebs 1997. Diese Register enthalten Informationen zum Nachweismodus, zur Histopathologie, zum Diagnosestadium, zu anderen prognostischen Markern und zur durchgeführten ergänzenden Behandlung. Somit werden für alle in die Studie einbezogenen Krebsarten innerhalb des definierten Zeitraums vollständige onkologische und Outcome-Daten verfügbar sein. Es werden Daten zu Art und Stadium des Krebses sowie zu verschiedenen in den onkologischen Registern erfassten prognostischen Markern extrahiert, außerdem Daten zu Wiederauftreten der Erkrankung, zum Vitalstatus sowie zum Todesdatum und zur Todesursache. Die eindeutige persönliche Identifikationsnummer wird durch nicht identifizierte Seriennummern ersetzt, um nach der Datensicherung die Anonymität jeder Person zu gewährleisten.

Analyse Der Hauptendpunkt wird ein Vergleich des Gesamtüberlebens mithilfe einer Zeit-bis-Ereignis-Analyse sein. Das kumulative 1- und 5-Jahres-Gesamtüberleben wird anhand der Kaplan-Meier-Methode bewertet und die Schätzungen werden zwischen Patienten verglichen, denen Sevofluran oder Propofol verabreicht wurde. In einem nächsten Schritt werden Cox-Proportional-Hazard-Modelle berechnet, um das Sterberisiko unter Berücksichtigung potenzieller Effektmodifikatoren und Störfaktoren zu bewerten. Es wird auch eine Stratifizierung für verschiedene Tumorarten, Herz-Lungen-Status, ASA-Klasse usw. geben. Für alle Modelle werden Hazard Ratios (HR) mit 95 % Konfidenzintervallen (CI) dargestellt. Untergruppenanalysen werden für Patienten durchgeführt, die innerhalb des definierten Zeitrahmens mehr als ein Anästhetikum erhalten haben; a) das gleiche Hypnotikum wie während des Indexverfahrens erhalten hat, b) das andere Hypnotikum zu dem/den anderen Anlass(en) erhalten hat; und c) für Patienten, die außerhalb des definierten Zeitrahmens ein oder mehrere Anästhetika erhalten.

Statistik Ein klinisch relevanter absoluter Unterschied im Fünfjahresüberleben würde 5 % betragen, z.B. ein Unterschied zwischen 85 % und 80 %, wobei letzteres der durchschnittlichen einjährigen Überlebenszeit für den Zeitraum entspricht, der für Brustkrebs von Interesse ist, der die größte Gruppe in der Studie darstellt. Bei mehr als 3.000 Patienten, die mit Sevofluran anästhesiert wurden, und mehr als 1.000 Patienten, die mit Propofol anästhesiert wurden, verfügen wir über eine 95-prozentige Fähigkeit, den Unterschied mit einem P-Wert von <0,05 zu erkennen, d. h. es wird eine gute Marge für einen unerwarteten Verlust von vorhanden sein Daten oder dito Ausschlüsse.

Ethik Das Projekt wurde am 21. Januar 2009 von der regionalen Ethikkommission angenommen (2008/350). Der retrospektive Ansatz wird keine ethischen Überlegungen hervorrufen.

Bedeutung Unerwünschte Auswirkungen der Anästhesie auf das Überleben haben große Bedeutung für die gesamte Krebsbehandlung. Jeder Verdacht auf eine so dramatische Nebenwirkung wie eine potenziell tödliche Immunmodulation oder Genotoxizität muss untersucht werden.

Wenn sich die Hypothesen bestätigen, werden die Ergebnisse der vorliegenden Studie für eine groß angelegte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) an mehreren Zentren verwendet, um die beiden Wirkstoffe zu vergleichen. Dies könnte wiederum zu einer Änderung der Praxis führen, wenn die Ergebnisse positiv sind . Wenn die Hypothese ausgeschlossen ist, wird die Wahl zwischen Inhalation und intravenöser Anästhesie nicht von onkologischen Überlegungen beeinflusst, was wichtig zu wissen ist, obwohl es auch in einer RCT bestätigt werden muss.